導(dǎo)言

早期胚胎心臟主要由心內(nèi)膜組織及心肌組織構(gòu)成。其中，心內(nèi)膜分布于的心臟內(nèi)表面，面積廣大，與心肌小梁緊密相連，對(duì)心肌小梁致密化發(fā)育發(fā)揮重要的調(diào)控作用。心內(nèi)膜發(fā)育異常會(huì)引起心肌小梁發(fā)育缺陷，導(dǎo)致心肌致密化不全、心肌變薄及心功能不全，嚴(yán)重者導(dǎo)致心力衰竭，危及個(gè)體發(fā)育及生存。目前已知Notch信號(hào)在心內(nèi)膜發(fā)育過(guò)程中起到非常重要的調(diào)控作用，但在細(xì)胞器水平對(duì)心內(nèi)膜發(fā)育的認(rèn)識(shí)則知之甚少。

以往研究發(fā)現(xiàn)，甘油-3-磷酸?；D(zhuǎn)移酶4（GPAT4）全身基因敲除鼠會(huì)出現(xiàn)胚胎致死及心臟發(fā)育異?，F(xiàn)象。南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院楊中州團(tuán)隊(duì)與澳大利亞南威爾士大學(xué)楊洪遠(yuǎn)、河北醫(yī)科大學(xué)高明明實(shí)驗(yàn)室合作，通過(guò)對(duì)GPAT4全身敲除及心內(nèi)膜特異性敲除小鼠模型的系統(tǒng)分析，首次揭示GPAT4功能缺失導(dǎo)致心內(nèi)膜發(fā)育異常并進(jìn)而影響到心肌發(fā)育的特異調(diào)控機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)，GPAT4缺失會(huì)引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線(xiàn)粒體接觸異常、線(xiàn)粒體鈣超載及mtDNA泄漏，這些細(xì)胞器水平的變化激活了cGAS-STING-一型干擾素通路，最終造成心內(nèi)膜發(fā)育障礙和心肌致密化不全。該研究不僅闡明了GPAT4在心臟發(fā)育中的關(guān)鍵作用，更為心肌致密化不全的發(fā)病機(jī)制提供了細(xì)胞器互作層面的新解釋?zhuān)矠橄嚓P(guān)先天性心臟病的治療提供了潛在干預(yù)靶點(diǎn)。近日，該研究成果發(fā)表于Nature Communications，影響因子14.7^【1】。

研究結(jié)果

楊中州團(tuán)隊(duì)培育出了內(nèi)皮細(xì)胞敲除(Tie2-Cre介導(dǎo))及心內(nèi)膜細(xì)胞敲除(Nfatc1-Cre介導(dǎo)）Gpat4的小鼠，發(fā)現(xiàn)GPAT4功能缺失導(dǎo)致心內(nèi)膜發(fā)育異常并進(jìn)而影響到心肌發(fā)育，明確了GPAT4對(duì)心內(nèi)膜發(fā)育的特異調(diào)控功能。之后，他們利用全身及內(nèi)皮細(xì)胞敲除小鼠的心臟組織，進(jìn)行基因表達(dá)譜分析，發(fā)現(xiàn)cGAS-STING及一型干擾素反應(yīng)通路被激活，該通路的過(guò)度激活會(huì)引發(fā)細(xì)胞凋亡。進(jìn)而，他們發(fā)現(xiàn)心內(nèi)膜細(xì)胞GPAT4功能缺失導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線(xiàn)粒體接觸及通訊增加，鈣離子由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)入線(xiàn)粒體，導(dǎo)致線(xiàn)粒體鈣超載，線(xiàn)粒體被破壞，其中的DNA逃逸至線(xiàn)粒體外，激活cGAS-STING及一型干擾素反應(yīng)，最終導(dǎo)致心內(nèi)膜發(fā)育受損，心肌小梁致密化出現(xiàn)障礙，心肌及心臟發(fā)育出現(xiàn)異常，導(dǎo)致胚胎致死。

GPAT4位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上。他們通過(guò)AlphaFold3（AF3)預(yù)測(cè)和蛋白互作實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)GPAT4通過(guò)與PERK競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合eIF2a，維持心內(nèi)膜細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)。GPAT4功能缺失導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)被破壞，激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)。利用化合物及遺傳學(xué)方法對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)、線(xiàn)粒體鈣超載及cGAS-STING-一型干擾素反應(yīng)進(jìn)行抑制后，可以改善GPAT4功能缺失小鼠的心內(nèi)膜及心肌發(fā)育受損。

結(jié)論

該研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線(xiàn)粒體互作對(duì)心內(nèi)膜發(fā)育的重要調(diào)控作用，在細(xì)胞器水平幫助理解心肌致密化不全的發(fā)生機(jī)理。

本研究中使用的小鼠模型，具體品系見(jiàn)下表：

參考文獻(xiàn)

【1】Zhao, T., Jin, K., Wang, X. et al. GPAT4 sustains endoplasmic reticulum homeostasis in endocardial cells and safeguards heart development. Nat Commun 16, 3345 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-58722-5