2025年2月，山東大學齊魯醫(yī)院曹義海院士、張澄院士、張運院士和陳玉國教授團隊在Cell Metabolism發(fā)表了題為“Sweetener aspartame aggravates atherosclerosis through insulin-triggered inflammation”的文章。該研究報道了甜味劑阿斯巴甜（APM）通過高胰島素水平促進動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，揭示了一種依賴于CX3CL1-CX3CR1信號通路加劇動脈粥樣硬化的全新機制。

為什么研究動脈粥樣硬化？

動脈粥樣硬化是導致心血管疾病的常見原因，對人體生命健康造成巨大影響。阿斯巴甜（APM）作為一種常見的甜味劑，在我國食品工業(yè)中被廣泛應用，隨著科學研究的不斷深入，有報道發(fā)現(xiàn)阿斯巴甜（APM）與肥胖、Ⅱ型糖尿病以及心血管疾病之間存在一定關聯(lián)，因此深入研究阿斯巴甜（APM）與動脈粥樣硬化之間的作用機制十分重要，有助于我們更全面地了解心血管疾病的發(fā)病機理。

研究結(jié)果

01. APM促進小鼠動脈粥樣硬化

首先，研究者通過使用含不同濃度APM和不含APM的高脂飼料喂養(yǎng)ApoE-/-小鼠12周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相較于單純采用高脂飼料喂養(yǎng)的對照組，APM可濃度和時間依賴性地促進動脈粥樣硬化斑塊形成，且增加斑塊的不穩(wěn)定性。通過對小鼠的組織學分析顯示，APM組小鼠中可以觀察到更大的斑塊和脂質(zhì)積累；同時通過免疫熒光分析，APM組小鼠斑塊中觀察到大量的炎性細胞和減少的α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）陽性信號。

02. APM誘導胰島素依賴性途徑導致動脈粥樣硬化的機制

為了明確APM和蔗糖在動脈粥樣硬化進程中的差異，研究者使用甜度相近的含蔗糖的高脂飼料喂養(yǎng)ApoE-/-小鼠12周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)蔗糖組小鼠在12周才能明顯促進動脈粥樣硬化，而APM在早期（4周）就可以影響動脈粥樣硬化斑塊的形成。

進一步的研究顯示，相較于對照組，APM喂養(yǎng)組ApoE-/-小鼠的體重、脂肪量組成和食物攝入量沒有顯著變化，但是降低了小鼠的糖耐量并增加胰島素抵抗，因此研究者推測APM促進動脈粥樣硬化的作用可能與胰島素有關。通過在小鼠和猴子中進行APM喂養(yǎng)實驗，作者發(fā)現(xiàn)二者均可促使非血糖依賴性的胰島素分泌增加。

為了深入探究胰島素對動脈粥樣硬化的影響，研究者通過在小鼠體內(nèi)植入胰島素泵和注射鏈脲佐菌素（STZ）損傷胰島β細胞的方式進行驗證。結(jié)果顯示外源性給予小鼠大量胰島素也可以促進動脈粥樣硬化的發(fā)生、生長和斑塊不穩(wěn)定性；而損傷小鼠胰島β細胞破壞胰腺胰島素的產(chǎn)生后，APM誘導的動脈粥樣硬化作用隨之消失。綜上結(jié)果證明，APM通過胰島素依賴途徑促進動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。

03. 一種依賴于CX3CL1-CX3CR1的APM加劇小鼠動脈粥樣硬化的機制研究

內(nèi)皮細胞（EC）損傷和動脈壁功能障礙是動脈粥樣硬化病變形成的初始觸發(fā)因素，因此確定內(nèi)皮損傷的初始觸發(fā)因素對于探究APM-胰島素信號誘導的動脈粥樣硬化機制至關重要。

為了明確胰島素導致動脈粥樣硬化的分子機制，研究者通過轉(zhuǎn)錄組測序分析和體內(nèi)外實驗鑒定了可能參與胰島素誘導動脈粥樣硬化的信號分子，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰島素可刺激小鼠主動脈內(nèi)皮細胞并且使其高表達CX3CL1蛋白。

研究表明CX3CL1僅與其受體CX3CR1結(jié)合，在CX3CL1-CX3CR1通路的作用下，更多的單核細胞、巨噬細胞向內(nèi)皮細胞趨化、黏附和遷移，并促使內(nèi)皮細胞向炎癥表型轉(zhuǎn)化。

04. Cx3cr1MΦ-/-小鼠可中和APM加重的動脈粥樣硬化

為了進一步探究CX3CL1-CX3CR1信號通路作用機制，課題組構建了Cx3cr1單核/巨噬細胞條件性敲除的ApoE-/-小鼠（Cx3cr1MΦ-/-/ApoE-/-），并使用含APM的高脂飼料喂養(yǎng)，結(jié)果顯示，在實驗組小鼠中APM促進動脈粥樣硬化的作用均被抑制，促炎性骨髓細胞群比例顯著下降。在動脈粥樣硬化發(fā)展的早期階段，巨噬細胞中Cx3cr1的基因缺失顯著抑制了動脈粥樣硬化病變的初始形成，并隨著時間的推移明顯改善，因此CX3CL1-CX3CR1信號通路在APM誘導的動脈粥樣硬化中發(fā)揮重要作用。

05. 結(jié)論

本研究闡述了人工甜味劑阿斯巴甜（APM）與心血管疾病之間的潛在分子關聯(lián)機制，揭示了APM通過提高機體胰島素水平進而激活內(nèi)皮細胞CX3CL1與巨噬細胞CX3CR1之間的信號通路，表明了CX3CL1介導的髓系細胞炎癥反應在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中的關鍵作用。本研究揭示了治療心血管疾病的新靶點，為相關疾病的防治策略開發(fā)提供了重要的理論依據(jù)和研究方向。

本研究中使用的小鼠模型，具體品系見下表：

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