近日，神經(jīng)與腫瘤藥物研發(fā)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、先聲再明、先聲藥業(yè)、集萃藥康等機(jī)構(gòu)的專業(yè)研究人員共同合作在《International Immunopharmacology》上發(fā)表題為Technical considerations and strategies for generating and optimizing humanized mouse tumor models in immuno-oncology research^[1]的研究論文。

該論文旨在建立、優(yōu)化多種用于免疫腫瘤學(xué)（IO）研究的免疫重建（HIS）模型，為設(shè)計(jì)、生成、使用合適的HIS模型以解決轉(zhuǎn)化IO中的特定問題提供了寶貴的方法和可行的技術(shù)指導(dǎo)。該研究使用了來自集萃藥康自主產(chǎn)權(quán)的BALB/c-hTNFR2 KI小鼠 和CT26-hTNFR2 KI細(xì)胞系。

TNFα/TNFR2通路是癌癥免疫治療的新靶點(diǎn)，TNFα-TNFR2相互作用會(huì)導(dǎo)致Tregs的激活和增殖性擴(kuò)張，進(jìn)而強(qiáng)烈抑制腫瘤反應(yīng)性效應(yīng)T細(xì)胞（Teffs）的功能，并促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸^[2]。研究團(tuán)隊(duì)在CT26.WT Syngeneic 模型中觀察到小鼠TNFR2抗體具有顯著的抗腫瘤療效后，進(jìn)一步使用一種抗hTNFR2的人IgG1抗體Ab1來測(cè)試人源化基因編輯小鼠模型（hGEMM）BALB/c-hTNFR2 KI，體內(nèi)藥效研究表明，Ab1對(duì)攜帶CT26-hTNFR2 KI腫瘤的hTNFR2 KI小鼠表現(xiàn)出顯著的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用。

圖1. hTNFR2-GEMM模型的構(gòu)建、表征和驗(yàn)證

模型的選擇與評(píng)估

除人源化基因編輯小鼠（hGEMM）外，研究團(tuán)隊(duì)還系統(tǒng)地生成并驗(yàn)證了包括造血干細(xì)胞免疫重建小鼠（HSC-HIS）、外周血單核細(xì)胞免疫重建小鼠（PBMC-HIS）和自然殺傷細(xì)胞免疫重建小鼠（NK-HIS）在內(nèi)的各種HIS模型。結(jié)果表明，在選用特定分子或治療臨床前評(píng)估的模型時(shí)，需要考慮受試物的作用機(jī)制、靶向免疫細(xì)胞群以及技術(shù)難度。例如，在評(píng)估主要針對(duì)T細(xì)胞的受試物時(shí)，合適的模型包括hGEMM、HSC-HIS或PBMC-HIS；而在評(píng)估多種免疫細(xì)胞類型的受試物時(shí)，hGEMM和HSC-HIS模型則更適合，因?yàn)檫@兩種模型中可檢測(cè)到多譜系免疫細(xì)胞。

hGEMM的優(yōu)勢(shì)

總體來說，hGEMM的優(yōu)勢(shì)在于候選抗體的體內(nèi)療效相對(duì)穩(wěn)定，且經(jīng)過基因修飾的小鼠具有完全成熟的小鼠免疫力和完整的免疫細(xì)胞譜系^[3]。由于免疫細(xì)胞功能良好和人源化小鼠腫瘤細(xì)胞系的存在，hGEMM支持了包括CTLA4、SIRPα、PD-1和PD-L1在內(nèi)的多種免疫腫瘤學(xué)藥物的研究，這些藥物分別靶向Tregs、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。

圖2. A）GEMM、HSC-HIS、PBMC-HIS和NK-HIS模型的一般策略；

B）模型選擇、應(yīng)用和關(guān)鍵參數(shù)推薦指南

綜上所述，本研究開發(fā)了多種HIS模型，并驗(yàn)證了這些模型在不同情境下的可行性，為研究人員提供HIS模型的推薦指南，以解決轉(zhuǎn)化IO研究中的具體問題。

參考文獻(xiàn)

1. Li W, Xia C, Wang K, et al. Technical considerations and strategies for generating and optimizing humanized mouse tumor models in immuno-oncology research. Int Immunopharmacol. Published online July 20, 2024. doi:10.1016/j.intimp.2024.112722

2. Chen X, Oppenheim JJ. Targeting TNFR2, an immune checkpoint stimulator and oncoprotein, is a promising treatment for cancer. Sci Signal. 2017;10(462):eaal2328. Published 2017 Jan 17. doi:10.1126/scisignal.aal2328

3. Landgraf M, McGovern JA, Friedl P, Hutmacher DW. Rational Design of Mouse Models for Cancer Research. Trends Biotechnol. 2018;36(3):242-251. doi:10.1016/j.tibtech.2017.12.001