目前，越來越多的研究表明，腸道微生物群調(diào)節(jié)宿主對藥物治療的反應(yīng)。Bertrand routy等發(fā)現(xiàn)，嗜黏蛋白阿克曼菌可以影響非小細(xì)胞肺癌患者和腎癌患者對PD-1的相應(yīng)。然而，關(guān)于腸道微生物是否以及如何調(diào)節(jié)靶向治療的信息還很匱乏。PD1耐藥模型的出現(xiàn)對于研究PD1/PD-L1免疫療法的耐藥機制、探索克服耐藥性的新策略具有重要意義。

2024年7月，黃子雋/于君團隊發(fā)表題為Peptostreptococcus stomatis promotes colonic tumorigenesis and receptor tyrosine kinase inhibitor resistance by activating ERBB2-MAPK的文章。

研究顯示，Peptostreptococcus stomatis (P. stomatis) 通過激活ERBB2-MAPK促進結(jié)腸腫瘤發(fā)生，影響EGFR類抑制劑（西妥昔單抗，厄洛替尼）對酪氨酸激酶受體的拮抗作用，并且可削弱BRAF抑制劑（維莫非尼）的治療效果。

前期臨床樣本的研究結(jié)果顯示，消化鏈球菌(P. stomatis)會在結(jié)直腸癌患者的糞便和黏膜樣本中富集。在AOM-DSS誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌小鼠以及自發(fā)腫瘤的ApcMin/+模型中，灌胃P. stomatis后都加速了腫瘤的產(chǎn)生。這表明P. stomatis是影響結(jié)直腸癌發(fā)生的因素之一。

在細(xì)胞實驗中，通過蛋白質(zhì)體外結(jié)合實驗發(fā)現(xiàn)，P. stomatis可通過果糖-1，6-二磷酸醛縮酶（FBA）蛋白與CRC細(xì)胞整合素a6/b4結(jié)合，附著和侵襲CRC細(xì)胞，減弱線粒體凋亡途徑，通過GS-1誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，從而引起致癌通路ERBB2-MEK-ERK-p90的異常激活。

接下來，作者進一步闡明fba-整合素α6/β4相互作用所導(dǎo)致的信號傳導(dǎo)機制。ApcMin/+小鼠灌胃P. stomatis后，α6/β4被激活，導(dǎo)致了ERBB2的表達(dá)和磷酸化。P. stomatis在體內(nèi)外增加了p-c-RAF、p-MEK、p-ERK和p-p90RSK的表達(dá)，而這些作用會被ERBB2敲低所消除。值得注意的是，使用siRNA或中和抗體抑制整合素α6/β4后，其介導(dǎo)的ERBB2及其下游MAPK信號的激活也被減弱，因此作者推斷P. stomatis介導(dǎo)的fba-整合素6/b4-ERBB2-MAPK軸在腫瘤發(fā)展中發(fā)揮了作用。

過往的研究表明ERBB2的激活會導(dǎo)致結(jié)直腸癌中腫瘤的發(fā)展并對EGFR抑制劑的產(chǎn)生耐藥性，而P. stomatis激活了ERBB2和下游的MAPK信號通路，因此作者推測P. stomatis可能會對酪氨酸激酶抑制劑在結(jié)直腸癌中的療效產(chǎn)生不利影響。

在細(xì)胞實驗中，P. stomatis增加了p-ERBB2和ERBB2蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致西妥昔單抗和維莫非尼處理的CACO-2和HT29中p-c-RAF、p-MEK、p-ERK和p-p90RSK的重新激活，使得ERBB2繞過了受體酪氨酸激酶（RTKs）抑制劑對MAPK信號的阻斷，從而導(dǎo)致CRC細(xì)胞系對靶向治療的耐藥性。 

P. stomatis在AOM-DSS誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌模型中消除了厄洛替尼的抗腫瘤作用，同時增加了細(xì)胞增殖、抑制了細(xì)胞凋亡。使用西妥昔單抗或帕尼單抗治療的CRC患者中，與P. stomatis 陰性患者相比，P. stomatis 陽性患者表現(xiàn)出生存率較差的趨勢，這也驗證了P. stomatis會使得KRAS野生型或BRAF突變型結(jié)直腸癌患者發(fā)生耐藥。

總體看來，該研究表明，P. stomatis是通過ERBB2激活的旁路機制促進CRC中RTK抑制劑耐藥的一個因素。該研究找到了結(jié)直腸癌中一種重要的致癌病原體，為后期臨床干預(yù)提供了潛在的干預(yù)靶點。而PD1耐藥模型作為研究免疫治療耐藥性的重要工具，對于推進免疫治療的發(fā)展和個性化治療策略的制定具有深遠(yuǎn)的意義。