2024年8月5日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院房靜遠(yuǎn)教授團(tuán)隊(duì)在知名學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞·宿主與微生物》（Cell Host & Microbe，影響因子20.6）上發(fā)表了一項(xiàng)重要研究成果，題為“BCAA-producing Clostridium symbiosum Promotes Colorectal Tumorigenesis Through the Modulation of Host Cholesterol Metabolism”。研究指出，一種可以產(chǎn)生支鏈氨基酸（BCAA）的共生梭菌Clostridium symbiosum（C. symbiosum）能夠通過(guò)調(diào)節(jié)宿主膽固醇代謝，促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生。這一發(fā)現(xiàn)為理解結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)理提供了新的視角，并揭示了特定細(xì)菌種類(lèi)在腫瘤發(fā)生中的潛在作用。該研究使用了來(lái)自集萃藥康的Apc^Min/+小鼠（C57BL/6JGpt-Apc^em1Cin(Min)/Gpt，T001457）。

研究者們發(fā)現(xiàn)，C.symbiosum可以通過(guò)厭氧發(fā)酵產(chǎn)生大量的BCAA（包括纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸）。這些BCAA在腸道中被吸收后，能夠顯著增強(qiáng)宿主細(xì)胞的膽固醇合成能力。BCAA通過(guò)激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTORC1）信號(hào)通路，上調(diào)膽固醇合成關(guān)鍵酶（如HMG-CoA還原酶HMGCR）的表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)膽固醇的積累。膽固醇的積累進(jìn)一步激活了Hedgehog信號(hào)通路，維持了結(jié)直腸癌干細(xì)胞的自我更新和增殖能力，促進(jìn)了腫瘤的發(fā)展。

這項(xiàng)研究不僅揭示了C. symbiosum在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制，還為結(jié)直腸癌的預(yù)防和治療提供了新的靶點(diǎn)。通過(guò)調(diào)控腸道菌群或抑制BCAA代謝，有望降低結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)或延緩其進(jìn)展。

為了研究C. symbiosum對(duì)小鼠結(jié)腸直腸癌發(fā)生的潛在影響，研究者們建立了3種細(xì)菌敲除小鼠模型，即結(jié)腸炎相關(guān)癌(CAC)模型、基于偶氮甲烷(AOM)的散發(fā)性腫瘤模型和Apc^Min/+小鼠模型。

在Apc^Min/+小鼠模型的研究中，研究者們發(fā)現(xiàn)特定微生物C. symbiosum的引入顯著促進(jìn)了小鼠結(jié)腸腫瘤的形成，表現(xiàn)為腫瘤數(shù)量和負(fù)荷的顯著增加。組織學(xué)分析進(jìn)一步揭示了C. symbiosum處理組小鼠腸道腫瘤的高級(jí)別異型性，以及腫瘤區(qū)域和正常上皮中細(xì)胞增殖標(biāo)志物Ki67的高表達(dá)，這有力地證明了C. symbiosum對(duì)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的促進(jìn)作用。

當(dāng)研究者們通過(guò)引入低BCAA（支鏈氨基酸）飲食時(shí)，發(fā)現(xiàn)其能在一定程度上抑制腫瘤負(fù)荷。然而，當(dāng)給這些小鼠灌胃C. symbiosum細(xì)菌時(shí)，這種抑瘤效果被部分恢復(fù)，且熱滅活的C. symbiosum未產(chǎn)生類(lèi)似效應(yīng)。進(jìn)一步，利用CRISPR-Cas12a系統(tǒng)構(gòu)建了干擾ilvE基因（BCAA合成關(guān)鍵酶）的C. symbiosum（ilvEi），發(fā)現(xiàn)其BCAA生產(chǎn)能力顯著降低，同時(shí)在不影響細(xì)菌生長(zhǎng)的情況下，顯著抑制了其在微生物群剝奪的Apc^Min/+小鼠中的促腫瘤作用。此外，雷帕霉素對(duì)mTORC1的抑制顯著抑制了Apc^Min/+小鼠中C.共生菌的致瘤作用。這表明C. symbiosum在臨床上與糞便BCAA水平相關(guān)，可能通過(guò)產(chǎn)生BCAAs促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

Apc-Min突變小鼠是集萃藥康一款自發(fā)腫瘤小鼠模型，采用基因編輯技術(shù)制作。高脂飲食條件下，雄性和雌性雜合小鼠有明顯的腸道腺瘤且數(shù)量較多，多見(jiàn)于回腸和空腸。因此，Apc-Min 小鼠模型是理想的腸道腫瘤模型，廣泛應(yīng)用于癌癥研究(消化道腫瘤、腺瘤)及抗腸道腫瘤小分子藥物篩選等領(lǐng)域。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.chom.2024.07.012