2020年12月22日，四川大學(xué)華西二院/生物治療國家重點實驗室曹中煒研究員和丁楅森研究員課題組在國際頂級期刊雜志《Cell Metabolism》上發(fā)表題為“Aging Reprograms the Hematopoietic-Vascular Niche to Impede Regeneration and Promote Fibrosis”的研究論文。論文揭示了由衰老引起的循環(huán)系統(tǒng)細胞（血管、血小板、巨噬細胞）之間的重編程，從而阻止肺、肝和腎的再生并促進纖維化，即：衰老器官受到損傷后，內(nèi)皮細胞NRP1和HIF2α的異常表達會抑制抗炎癥和抗血栓形成的EPCR基因的表達，這種情況通常會激活血液中的血小板和巨噬細胞，形成一種促纖維化的微環(huán)境，從而抑制多個器官的再生。

組織受到損傷之后機體會進行自我修復(fù)再生，但是隨著年齡的增加，這種修復(fù)能力會受到抑制，從而形成疤痕（纖維化），最終會導(dǎo)致器官功能衰竭。血管內(nèi)皮細胞可以分泌angiocrine因子和血液系統(tǒng)細胞和蛋白質(zhì)相互作用，從而形成“循環(huán)微環(huán)境”，共同影響器官修復(fù)和再生，而這一循環(huán)微環(huán)境同時調(diào)控著內(nèi)皮細胞的功能。然而“循環(huán)微環(huán)境”具有很強的兩面性，不同激活狀態(tài)的微環(huán)境可以導(dǎo)致受損器官產(chǎn)生兩種完全不同的結(jié)果，即再生和纖維化。

內(nèi)皮細胞的Endothelial Protein C Receptor (EPCR)通路抑制是再生到纖維化轉(zhuǎn)變的一個重要節(jié)點，EPCR能夠抑制炎癥和血小板活化。EPCR是一種內(nèi)皮細胞特異性表達的跨膜糖蛋白，它是活化蛋白C介導(dǎo)的抗凝和細胞保護信號級聯(lián)反應(yīng)中的重要組成。作者通過肺切除模型的染色觀察對照和老齡鼠的肺再生和肺纖維化，發(fā)現(xiàn)血液細胞參與了再生。作者進而分離肺毛細血管內(nèi)皮細胞發(fā)現(xiàn)老年鼠的NRP1和HIF2α高表達，EPCR低表達。基于這樣的結(jié)果，作者進一步敲除NRP1（Nrp1em1Cflox，T008034），發(fā)現(xiàn)老年鼠肺切除后，HIF2α表達下降，EPCR表達上調(diào)，纖維化程度降低，肺泡細胞增殖，同時血小板-巨噬細胞聚集減少。當(dāng)抗體1560中和掉EPCR后，血小板-巨噬細胞聚集增加。通過注射NRP1的配體PIGF，可以明顯抑制EPCR的表達。實驗表明了NRP1可以調(diào)控血管中EPCR表達。

由于EPCR的表達影響著炎癥和血小板活化，作者進一步研究衰老器官中血小板和巨噬細胞與EPCR被抑制的血管的相互作用，作者通過IL-1α的血小板特異性敲除(Il1a-flox，T007127)，使用小鼠EPCR中和抗體1560阻礙了血小板-巨噬細胞聚集，促纖維因子（TIMP1）表達水平降低，從而抑制纖維化。進而通過血小板的移植，發(fā)現(xiàn)TIMP1表達，且在肺、腎、肝臟等器官中出現(xiàn)了纖維化。實驗結(jié)果表明了IL-1α促進血小板-巨噬細胞聚集和TIMP1表達。

該論文為衰老調(diào)控器官的再生與纖維化提供了理論基礎(chǔ)，為發(fā)掘相關(guān)藥物從而調(diào)控循環(huán)微環(huán)境節(jié)點提供更多的參考價值。