K18-hACE2小鼠再添力！祝賀眾生睿創(chuàng)3CL口服新冠藥申報(bào)臨床！
5月11日，眾生藥業(yè)發(fā)布一項(xiàng)新消息引起了大眾關(guān)注，其子公司眾生睿創(chuàng)研發(fā)的口服抗新型冠狀病毒3CL蛋白酶抑制劑一類創(chuàng)新藥物RAY1216片的臨床試驗(yàn)注冊(cè)申請(qǐng)獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理，并收到《受理通知書》，預(yù)計(jì)很快開展臨床實(shí)驗(yàn)。
RAY1216是眾生睿創(chuàng)研發(fā)的一種強(qiáng) 效、廣譜的抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制劑，通過作用于新型冠狀病毒主蛋白酶（main protease，Mpro，3CLpro），抑制病毒前體蛋白質(zhì)的切割，進(jìn)而阻斷病毒復(fù)制，從而達(dá)到抗新冠病毒的作用。
已開展的臨床前研究表明RAY1216對(duì)新冠病毒3CL蛋白酶具有顯著的抑制作用，并且對(duì)不同新冠病毒變異株（野生株、Alpha、Beta、Delta、Omicron）均有高效的體外抑制活性，其抑制作用與被美國(guó)和我國(guó)藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)緊急授權(quán)使用（EUA）或附條件批準(zhǔn)上市的奈瑪特韋（PF-07321332）相當(dāng)。該項(xiàng)臨床前研究證實(shí)了在新冠病毒Delta株感染的K18-hACE2小鼠模型中，RAY1216能有效保護(hù)小鼠，可顯著降低肺組織病毒滴度，改善肺部病變，對(duì)新冠病毒導(dǎo)致的組織損傷具有明顯的改善作用，呈現(xiàn)出較好的量效關(guān)系，其抗新冠病毒效果與同劑量PF-07321332相當(dāng)。另外，安全性結(jié)果提示，RAY1216 存在脫靶副作用的風(fēng)險(xiǎn)較低，且致畸、致突變等研究結(jié)果為陰性，表明其具有較高的治療指數(shù)和良好的安全性。該項(xiàng)研究取得的成果是值得祝賀的，為新冠治療帶來了新的希望！
集萃藥康作為一家專業(yè)的動(dòng)物模型供應(yīng)商，為該項(xiàng)研究提供了相應(yīng)的模型支持：K18-hACE2人源化小鼠。該模型是在C57BL/6 Gpt 背景鼠上通過人類細(xì)胞角蛋白18 ( Cytokeratin 18，K18）啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)hACE2在安全島H11位點(diǎn)過表達(dá)，可用于模擬人類重度COVID-19表型，應(yīng)用于抗體、疫苗及抗病毒藥物的評(píng)價(jià)。當(dāng)前基于集萃藥康的K18-hACE2小鼠已發(fā)表多篇文獻(xiàn)，K18-hACE2小鼠可作為新冠感染機(jī)制研究和治療藥物/疫苗研發(fā)的有用工具，期待未來能發(fā)揮更大作用，帶來新的收獲！
K18-hACE2發(fā)表數(shù)據(jù)成果展示：
1. SARS-CoV-2 Spike1蛋白處理全血實(shí)驗(yàn)[1]
刺突蛋白處理全血后，K18-hACE2小鼠快速形成血栓，而WT小鼠沒有，刺突蛋白具有直接增強(qiáng)體內(nèi)血栓形成可能性。
2. IAV和SARS-CoV-2聯(lián)合感染實(shí)驗(yàn)[2]
IAV和SARS-CoV-2聯(lián)合感染可引起感染小鼠更嚴(yán)重的病理改變。
（3）注射抗體后肺組織切片的病理改變[3]
HE染色結(jié)果表明注射抗體（nCoVmab1）可以減少SARS-CoV-2感染后的肺部病理，高劑量組改善效果更明顯。IFA檢測(cè)顯示治療組病毒抗原染色明顯降低。
hACE2小鼠品系概覽
品系編號(hào) | 品系名稱 | 品系背景 | 應(yīng)用 |
T037657 | H11-K18-hACE2 | C57BL/6JGpt | 具有較強(qiáng)的SARS-CoV-2感染致死性，用于模擬人類重度COVID-19表型，或更適用于SARS-CoV-2 抑制劑藥效及機(jī)制研究 |
T037630 | hACE2 (Extracellular humanization) | C57BL/6JGpt | 嵌合hACE2小鼠模型，用于模擬人類中度COVID-19表型，適用于SARS- CoV-2的感染機(jī)制研究 |
T037659 | C57BL/6-hACE2 (All humanization) | C57BL/6JGpt | CDS區(qū)全人源化hACE2小鼠，用于模擬人類中度COVID-19表型，適用于 SARS-CoV-2的感染機(jī)制研究 |
T037915 | BALB/c-hACE2 (All humanization) | BALB/cJGpt | CDS區(qū)全人源化hACE2小鼠，用于模擬人類中度COVID-19表型，適用于 SARS-CoV-2的感染機(jī)制研究 |
T037766 | NCG-hACE2 (All humanization) | NCG | 可在SARS-CoV-2感染之前通過免疫系統(tǒng)重建來模擬細(xì)胞因子風(fēng)暴 |
參考文獻(xiàn)：
[1] Zhang S, Liu Y, Wang X, et al. SARS-CoV-2 binds platelet ACE2 to enhance thrombosis in COVID-19. Journal of Hematology & Oncology, 2020 Sep 4;13(1):120.【IF=17.388】
[2] Bai L, Zhao Y, Dong J, et al. Coinfection with influenza A virus enhances SARS-CoV-2 infectivity. Cell Research, 2021 Apr;31(4):395-403.【IF=25.617】
[3] Zhao S, Zhang H, Yang X, et al. Identification of potent human neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 implications for development of therapeutics and prophylactics. Nature Communications, 2021 Aug 9;12(1):4887.【IF=14.919】