衰老是生命過程中復(fù)雜的生物學(xué)現(xiàn)象，也是心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病等眾多慢性疾病的核心風(fēng)險(xiǎn)因素。隨著全球人口老齡化進(jìn)程的加速，深入解析衰老機(jī)制并開發(fā)有效干預(yù)策略已成為生命科學(xué)領(lǐng)域的研究焦點(diǎn)。近年來，該領(lǐng)域涌現(xiàn)出多項(xiàng)突破性進(jìn)展，涵蓋從細(xì)胞衰老清除、免疫靶向干預(yù)到小分子代謝調(diào)控及聯(lián)合用藥策略等多個(gè)層面。在這些前沿探索中，老齡鼠模型作為連接基礎(chǔ)機(jī)制研究與臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵橋梁，發(fā)揮了不可或缺的作用。

圖1. 監(jiān)測(cè)年齡及相關(guān)特征的新技術(shù)^[1]

衰老研究的最新突破

隨著對(duì)衰老機(jī)制的深入探索，衰老研究正逐步邁向精準(zhǔn)干預(yù)的新階段。2025年，三項(xiàng)具有里程碑意義的突破為抗衰老研究開辟了新方向。

25HC：逆轉(zhuǎn)血管僵硬

主動(dòng)脈僵硬是衰老相關(guān)心血管疾病的重要預(yù)警指標(biāo)，其關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素之一是細(xì)胞衰老。2025年《Aging Cell》發(fā)表的研究揭示，內(nèi)源性膽固醇代謝物25-羥基膽固醇（25HC）可靶向CRYAB蛋白清除血管衰老細(xì)胞，有效逆轉(zhuǎn)主動(dòng)脈僵硬。

研究采用22-26月齡的p16-3MR老齡小鼠模型。結(jié)果顯示，短期（5天）25HC處理顯著降低了主動(dòng)脈搏波速度（PWV）（從366±5 cm/s降至349±5 cm/s）。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，25HC通過抑制CRYAB蛋白表達(dá)（主動(dòng)脈CRYAB蛋白水平降低38%, p=0.028），下調(diào)衰老細(xì)胞抗凋亡通路（SCAPs），減少膠原蛋白-1沉積（降低42%）并增加α-彈性蛋白含量（增加59%），最終顯著改善血管壁結(jié)構(gòu)剛度（25HC實(shí)驗(yàn)組彈性模量1832±83 kPa遠(yuǎn)低于對(duì)照組2928±257 kPa， p=0.003^[2]。

圖2. 25-羥基膽固醇 (25HC) 通過抑制血管細(xì)胞衰老和重塑血管壁來降低老年小鼠的主動(dòng)脈僵硬程度

CD38：代謝與免疫的 “衰老樞紐”

CD38作為NAD+降解酶，在衰老過程中通過破壞代謝穩(wěn)態(tài)和加劇慢性炎癥，加速組織功能衰退。2025年《Aging Cell》的一項(xiàng)開創(chuàng)性研究首次證實(shí)，CD38靶向肽疫苗可通過免疫途徑選擇性清除CD38+衰老細(xì)胞，有效改善小鼠衰老表型。

該研究在12月齡C57BL/6老齡小鼠中進(jìn)行，疫苗（肽序列2ANYEFSQV9）成功誘導(dǎo)了特異性Th1免疫反應(yīng)，有效降低了CD38+衰老細(xì)胞水平。功能評(píng)估顯示，疫苗接種顯著提升了小鼠體能：轉(zhuǎn)棒測(cè)試最大速度提高，握力增強(qiáng)，懸掛耐力延長。認(rèn)知功能也得到改善：Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)中平臺(tái)潛伏期縮短，新物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)探索時(shí)間增加。在代謝層面，疫苗使肝臟NAD+/NADH比值升高，改善血糖耐受性。同時(shí)，β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）陽性的肝臟衰老細(xì)胞減少，衰老相關(guān)基因p21 mRNA水平降低^[3]。

圖3. CD38疫苗可預(yù)防自然衰老小鼠的身體和認(rèn)知能力衰退

曲美替尼+雷帕霉素：從單靶點(diǎn)到聯(lián)合調(diào)控

鑒于衰老涉及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，單一靶點(diǎn)干預(yù)往往效果有限，聯(lián)合調(diào)控多通路成為新策略。2025年《Nature Aging》研究表明，MEK抑制劑曲美替尼（trametinib）與mTOR抑制劑雷帕霉素（rapamycin）聯(lián)合使用可顯著延長小鼠壽命。

該研究利用6月齡C3B6F1小鼠模型進(jìn)行長期干預(yù)。結(jié)果顯示，單藥曲美替尼使雌性中位壽命延長7.2%，雄性延長10.2%；單藥雷帕霉素使雌性中位壽命延長17.4%，雄性延長16.6%。而聯(lián)合治療展現(xiàn)出顯著的協(xié)同效應(yīng)：使雌性中位壽命延長34.9%，雄性延長27.4%，且最大壽命同步提升（雌性32.4%，雄性26.1%）^[4]。

聯(lián)合治療的優(yōu)勢(shì)不僅體現(xiàn)在壽命延長，更體現(xiàn)于對(duì)多系統(tǒng)衰老表型的廣泛改善：

• 腫瘤抑制： 顯著降低肝臟腫瘤發(fā)生率，并在雄性小鼠中降低脾臟腫瘤發(fā)生率；

• 神經(jīng)保護(hù)： 通過18F-FDG PET/CT成像發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療完全阻斷了年齡相關(guān)的腦葡萄糖攝取增加，并顯著減少紋狀體活化小膠質(zhì)細(xì)胞密度；

• 炎癥緩解： 有效降低血漿中關(guān)鍵促炎蛋白水平（TNF-α、IL-17a、IL23r等），并改善腎臟炎癥狀況^[4]。

圖4. 實(shí)驗(yàn)表明，曲美替尼+雷帕霉素聯(lián)合治療可減少外周炎癥

老齡鼠模型：衰老研究的標(biāo)準(zhǔn)化基石

上述突破性研究的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)，均高度依賴標(biāo)準(zhǔn)化老齡動(dòng)物模型上的嚴(yán)謹(jǐn)驗(yàn)證。其中，C57BL/6老齡鼠憑借其遺傳背景清晰（近交系純度>99.9%）、衰老表型穩(wěn)定且可重復(fù)性強(qiáng)，已成為國際公認(rèn)的衰老研究“黃金標(biāo)準(zhǔn)”模型。

集萃藥康提供的C57BL/6JGpt老齡鼠品系（品系編號(hào)T065274）經(jīng)過系統(tǒng)表型驗(yàn)證，建立了6-24月齡的動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)庫，支持研究者根據(jù)實(shí)驗(yàn)需求進(jìn)行定制化月齡與性別選擇，為衰老機(jī)制深度解析及干預(yù)策略效能評(píng)估提供堅(jiān)實(shí)可靠的標(biāo)準(zhǔn)化工具。

該模型在18月齡后呈現(xiàn)典型的衰老特征，包括：體重逐漸下降、高頻聽力損失、運(yùn)動(dòng)能力衰退、血液指標(biāo)異常（紅細(xì)胞計(jì)數(shù)降降低、血小板計(jì)數(shù)升高、血紅蛋白濃度（HGB）顯著降低等）以及多器官衰老病理變化（如肝臟炎性浸潤、腎臟纖維化、SA-β-gal陽性細(xì)胞率升高）。

圖5. C57BL/6JGpt 雄鼠主要臟器（心、肝、脾、肺、腎）指數(shù)隨年齡變化情況（n≥14）

結(jié)語

2025年衰老研究領(lǐng)域在靶向干預(yù)策略上取得了令人矚目的進(jìn)展。從25HC精準(zhǔn)清除血管衰老細(xì)胞、CD38疫苗通過免疫療法重塑代謝與炎癥穩(wěn)態(tài)，到曲美替尼與雷帕霉素的聯(lián)合用藥展現(xiàn)出協(xié)同增效的強(qiáng)大潛力，這些突破共同標(biāo)志著抗衰老研究已從探索單一機(jī)制邁向協(xié)同調(diào)控多重衰老通路的精準(zhǔn)干預(yù)新階段。

這些成就的取得，高度依賴于C57BL/6JGpt等標(biāo)準(zhǔn)化老齡動(dòng)物模型所提供的可靠、可重復(fù)的研究平臺(tái)。這些模型是連接基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)與臨床轉(zhuǎn)化的不可或缺的橋梁，其價(jià)值在上述每一項(xiàng)機(jī)制的解析和驗(yàn)證中都得到了充分體現(xiàn)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Ageing research reviews vol. 62 (2020): 101094. 

[2] Aging Cell, vol. 24,8 e70118. 22 May. 2025

[3] Aging Cell, e70147. 25 Jun. 2025

[4] Nature aging vol. 5,7 (2025): 1249-1265.