對于人鼠不識別的多抗藥物的評價，傳統(tǒng)多基因人源化自免小鼠模型（自發(fā)/誘導）存在諸多藥物評價難點，如，模型構(gòu)建周期長；靶點人源化后，多種不同細胞或組織之間的細胞通路可能發(fā)生不可預期的潛在變化，可能導致疾病發(fā)生的特征、機理機制與臨床匹配度不高，以至于臨床表現(xiàn)優(yōu)異的藥物在臨床前無法選擇合適的動物模型評價其轉(zhuǎn)化價值。在此基礎上，集萃藥康開發(fā)了一系列免疫系統(tǒng)人源化創(chuàng)新小鼠模型用于探索創(chuàng)新藥物開發(fā)。

什么是免疫系統(tǒng)人源化小鼠模型？

通過將人類免疫細胞 (如PBMC) 或造血干細胞 (如CD34+) 植入免疫缺陷小鼠，構(gòu)建出擁有“人類化”免疫系統(tǒng)的活體模型。

為何是自身免疫研究的利器？

• 更貼近人體：直接研究人類免疫細胞在復雜生理環(huán)境下的異常激活與攻擊自身組織的機制，并進行藥物研發(fā)，克服種屬差異限制（e.g.BDCA2在小鼠中不表達且無相關(guān)信號通路）。

• 重現(xiàn)疾病特征：成功模擬多種自身免疫病的關(guān)鍵表型，如紅斑狼瘡的血清anti-dsDNA、重癥肌無力的肌肉損傷、炎癥性腸病的結(jié)腸潰瘍等。

藥物篩選與評估的黃金平臺

• 基于免疫缺陷鼠造模解決細胞藥物的免疫排斥問題。

• 解決抗體分子種屬不交叉/種屬信號通路差異較大的問題。

探究個體化差異：不同患者（健康/患?。┑募毎麡?gòu)建模型，有助于理解疾病異質(zhì)性及探索個性化治療策略。

機制深挖：剖析特定人類免疫細胞亞群（如Treg, B細胞, 髓系細胞）、細胞因子或信號通路在疾病發(fā)生發(fā)展中的具體作用。

案例展示：

1. 干細胞(HSC/CD34+)重建模型在自免模型的創(chuàng)新應用

HSC-NCG-M在B細胞清除中的作用評價

圖1. 評價不同類型B細胞清除抗體在TLR刺激后的HSC-NCG-M小鼠脾臟中的效果

干細胞(HSC/CD34+)重建模型在類風濕性關(guān)節(jié)炎模型的應用

圖2. 大分子抗體在AIA-HSC-NCG-M模型藥效學評價

干細胞(HSC/CD34+)重建模型在炎癥性腸病模型的應用

圖4. 測試藥物在SLE-PBMC模型中藥效學評價

圖3. 測試藥物在DSS induced HSC-NCG-M炎癥性腸病模型中的評價

2. 病人來源的外周PBMC/PBL在自免模型的創(chuàng)新應用

病人來源的PBMC用于構(gòu)建紅斑狼瘡模型

圖4. 測試藥物在SLE-PBMC模型中藥效學評價

病人來源的PBL用于構(gòu)建重癥肌無力（MG）模型

圖5. MG-PBMC疾病模型構(gòu)建

人源化模型為理解人類自身免疫疾病的復雜病因、開發(fā)更精準有效的療法提供了強大工具！