機(jī)體的膽固醇穩(wěn)態(tài)由各種組織器官協(xié)調(diào)，從而維持外源膽固醇吸收、內(nèi)源膽固醇從頭合成以及膽汁清除、排泄之間的平衡。血液中膽固醇水平的升高，特別是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，是導(dǎo)致心血管疾?。–VD）的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。而降低膽固醇是預(yù)防和治療心血管疾病的主要手段?，F(xiàn)有的降膽固醇藥物主要包括他汀類藥物、依折麥布、PCSK9抑制劑等，雖然都能不同程度降低血脂，但也存在一定的副作用和局限性。因此，尋找高效、低成本的新型降膽固醇靶點(diǎn)仍然是一項(xiàng)重點(diǎn)工作。

2024年3月18日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王一國團(tuán)隊(duì)與南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院張惠杰團(tuán)隊(duì)合作，在Cell雜志發(fā)表題為A gut-derived hormone regulates cholesterol metabolism的文章。該研究首次發(fā)現(xiàn)并命名了一種腸道激素Cholesin（腸抑脂素），其能夠響應(yīng)膽固醇吸收，并與GPR146（一種孤兒G蛋白偶聯(lián)受體）結(jié)合，通過抑制PKA信號通路發(fā)揮拮抗下游信號的作用，從而抑制肝臟中srebp2控制的膽固醇合成。這項(xiàng)研究為動(dòng)脈粥樣硬化等膽固醇代謝異常疾病的治療提供了潛在靶點(diǎn)。

主要研究成果

為了確定參與介導(dǎo)腸道膽固醇吸收和肝臟膽固醇合成的調(diào)節(jié)因子，研究者對禁食16小時(shí)后喂食普通飼料（RD）或西方飼料（WD）1小時(shí)的小鼠血漿蛋白進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)WD喂養(yǎng)后在23 kDa左右出現(xiàn)了增強(qiáng)的條帶。通過質(zhì)譜（MS）測序分析，該條帶蛋白被鑒定為未知的人類蛋白C7orf50的同源物。基于該蛋白在膽固醇合成中的抑制作用，研究者將其命名為Cholesin（腸抑脂素）。

通過組織表達(dá)分析發(fā)現(xiàn)Cholesin在腸道中高表達(dá)，于是研究者構(gòu)建了腸道特異性敲除cholesin（IKO）的小鼠。研究發(fā)現(xiàn)，相比野生對照小鼠，cholesin IKO小鼠基本不再響應(yīng)西方飲食喂養(yǎng)或膽固醇補(bǔ)充刺激下的cholesin分泌，表明Cholesin是一種響應(yīng)膽固醇刺激的腸道激素。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Cholesin主要在腸細(xì)胞中表達(dá)，其分泌受到npc1l1介導(dǎo)的膽固醇吸收的影響。

cholesin IKO小鼠對飲食或膽固醇刺激誘導(dǎo)的cholesin分泌基本無響應(yīng)

為了闡明Cholesin和血漿膽固醇水平之間的相關(guān)性，研究人員對600例臨床樣本的Cholesin和膽固醇進(jìn)行了檢測。結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿Cholesin與總膽固醇（TC）水平和LDL-C水平呈負(fù)相關(guān)。接下來，對已鑒定的兩個(gè)SNP是否影響血漿Cholesin和膽固醇水平進(jìn)行了分析。研究證實(shí)含有rs1007765的CRE2片段，增加了Cholesin的表達(dá)，而Cholesin可能降低了人類血漿膽固醇水平。

 CRE2增加了Cholesin的表達(dá)

緊接著，研究者使用cholesin IKO小鼠進(jìn)一步探究了Cholesin在膽固醇代謝中的作用。研究結(jié)果顯示，相比野生對照，cholesin IKO小鼠無論常規(guī)飲食還是西方飲食血漿膽固醇水平均顯著升高（20%），且肝臟膽固醇含量也顯著增加。通過快速蛋白液相色譜（FPLC）分析也發(fā)現(xiàn)Cholesin IKO小鼠的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、LDL-C和極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）均升高。這些變化主要由肝臟膽固醇合成和VLDL分泌增加導(dǎo)致。

cholesin缺乏可提高肝臟膽固醇合成和VLDL分泌

通過慢病毒文庫篩選和測序分析，研究者鑒定出的第 一個(gè)候選基因GPR146，并通過體外和體內(nèi)試驗(yàn)揭示了GPR146是cholesin的受體。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)Cholesin通過GPR146結(jié)合，從而抑制cAMP/PKA-ERK1/2信號通路，下調(diào)肝細(xì)胞中srebp2控制的膽固醇合成。

考慮到cholesin對降低膽固醇基因表達(dá)的作用，研究者探究了單獨(dú)使用cholesin或與瑞舒伐他?。≧os）聯(lián)合使用對Ldlr-/-小鼠血脂和脈粥樣硬化的改善效果。結(jié)果表明Ros治療降低了膽固醇合成和動(dòng)脈粥樣硬化病變，但導(dǎo)致膽甾醇基因表達(dá)上調(diào)。有趣的是，Cholesin和Ros聯(lián)合治療減輕了Ros單獨(dú)誘導(dǎo)的膽固醇合成的代償性增加，從而對血漿TC水平和動(dòng)脈粥樣硬化病變有更明顯的抑制作用。此外，研究結(jié)果還顯示Cholesin和Ros聯(lián)合治療可減少體重增加，降低甘油三酯（TG）水平，降低肝脂質(zhì)積累，減少炎癥反應(yīng)。因此，Cholesin單獨(dú)或聯(lián)合他汀類使用對高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化都具有明顯的保護(hù)作用。

Cholesin可以預(yù)防高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化

綜上，該研究首次發(fā)現(xiàn)了腸道激素Cholesin（腸抑脂素），并證明了Cholesin通過與GPR146結(jié)合，抑制肝臟中的PKA-ERK1/2信號，從而抑制肝臟中srebp2控制的膽固醇合成，為動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的治療提供了新策略。

腸道來源的Cholesin抑制肝臟膽固醇合成

文章中用到的小鼠資源