腸道微生物可通過調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性免疫來提高免疫治療療效，是影響免疫檢查點(diǎn)阻斷劑療效的主要環(huán)境因素之一，然而詳細(xì)的機(jī)制仍然難以捉摸。近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院王良靜教授團(tuán)隊(duì)與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院陳淑潔主任醫(yī)師團(tuán)隊(duì)在Cell上發(fā)表文章“Microbial metabolite enhances immunotherapy efficacy by modulating T cell stemness inpan-cancer”。該研究使用了抗生素清掃（ABX）小鼠、無菌（GF）小鼠及基因編輯（Rag1^-/-）小鼠荷瘤模型；組學(xué)分析、質(zhì)譜分析等手段及糞菌移植（FMT）、單菌定殖等技術(shù)揭示了約氏乳桿菌（L. johnsonii）代謝產(chǎn)物吲哚丙酸（IPA）可通過增強(qiáng)一種干細(xì)胞樣CD8⁺T細(xì)胞（T_pex）活性來增強(qiáng)免疫治療效果，為腸道菌株調(diào)節(jié)免疫的機(jī)制研究打開了新思路。

圖1.論文信息

L.johnsonii可通過增加腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8⁺T細(xì)胞水平增強(qiáng)免疫治療效果

研究人員發(fā)現(xiàn)將對(duì)免疫治療高響應(yīng)和低響應(yīng)的兩組小鼠糞便移植到ABX小鼠體內(nèi)可以增強(qiáng)aPD-1對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制效果，于是對(duì)兩組小鼠糞便進(jìn)行16s rRNA測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌屬（Lactobacillus）在高響應(yīng)的小鼠糞便中豐度較高，進(jìn)一步細(xì)分發(fā)現(xiàn)明顯升高的菌種是L. johnsonii。荷瘤小鼠口服L. johnsonii可增強(qiáng)對(duì)腫瘤免疫治療的響應(yīng)，并增加腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8⁺T細(xì)胞的水平。

圖2.對(duì)免疫治療不同響應(yīng)小鼠微生物組間差異及L. johnsonii對(duì)腫瘤免疫治療的影響

L. johnsonii與C. sporogenes合作產(chǎn)生IPA增強(qiáng)免疫治療效果

通過對(duì)小鼠血漿進(jìn)行 LC-MS/MS質(zhì)譜分析，研究者發(fā)現(xiàn)L. johnsonii與aPD-1聯(lián)用后“色氨酸代謝”途徑中IPA在代謝物中顯著富集。IPA和L. johnsonii分別與aPD-1聯(lián)用結(jié)果驗(yàn)證了IPA對(duì)免疫治療效果的增強(qiáng)作用，且腫瘤附近IFN-γ⁺ CD8⁺T細(xì)胞明顯增多，進(jìn)一步使用集萃藥康Rag1^-/-小鼠荷瘤模型及后續(xù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)IPA和L. johnsonii通過升高腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞中T_pex細(xì)胞亞群比例來發(fā)揮其對(duì)免疫治療的增強(qiáng)作用。

圖3.L. johnsonii和IPA通過CD8⁺T細(xì)胞增敏免疫治療

而IPA是如何產(chǎn)生的呢？研究人員在L. johnsonii的培養(yǎng)基上清中只檢測(cè)到吲哚乳酸而未檢測(cè)到IPA，以此猜想L. johnsonii可能需要與其他共生微生物合作才能產(chǎn)生。據(jù)報(bào)道，生孢梭菌C. sporogenes可將吲哚乳酸轉(zhuǎn)化為IPA，于是將其選為代表細(xì)菌，通過集萃藥康GF小鼠上的菌株定殖實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)使用L. johnsonii或C. sporogenes相比，L. johnsonii與C. sporogenes聯(lián)合使用增強(qiáng)了aPD-1的療效，且血漿中IPA的濃度顯著提高。此外研究者還在乳腺癌、黑色素瘤、盲腸原位瘤模型中證實(shí)IPA可以顯著提高aPD-1的免疫治療效果。

圖4.IPA的產(chǎn)生及對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用

該研究說明L. johnsonii可以通過與C.sporogenes合作增加IPA的合成來增強(qiáng)T_pex細(xì)胞活性從而提高免疫治療的效果。

圖5.L. johnsonii可以通過與C.sporogenes合作增加IPA的合成來增強(qiáng)T_pex細(xì)胞活性

集萃藥康不僅擁有規(guī)?；a(chǎn)的無菌小鼠活體、各種基因編輯小鼠荷瘤模型，還有豐富的糞菌移植、菌株抗腫瘤藥效的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)，可提供各類腫瘤造模、菌株藥效評(píng)價(jià)、實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)解剖、血液學(xué)檢測(cè)，流式免疫細(xì)胞分析等一系列服務(wù)。