2024年，武漢大學林丹丹、鐘波及陳小奇共同通訊在國際著名期刊cellular & molecular immunology(CMI)上發(fā)表了名為“Disulfiram ameliorates STING/MITA-dependent inflammation and autoimmunity by targeting RNF115”的研究論文。STING是cGAS下游的一種細胞質DNA感應蛋白，可介導細胞質DNA 觸發(fā)的信號轉導，通過胞質自身DNA或功能獲得突變對STING的異常激活引起嚴重炎癥。研究團隊發(fā)現RNF115能促進STING介導的炎癥和自身免疫，而RNF115抑制劑雙硫侖（DSF）能改善炎癥和自身免疫，在Trex1 KO小鼠和STING^N153S/WT骨髓嵌合小鼠中發(fā)現，敲除RNF115或用DSF治療可顯著抑制全身炎癥和自身免疫致死性，恢復免疫細胞發(fā)育。該研究使用了來自集萃藥康自主產權的Trex1 KO小鼠（Strain NO. T013987）及Rnf115^–/– 小鼠（Strain NO. T044759），以及集萃藥康提供的STING^N153S/WT 小鼠。

Trex1是一種降解自身DNA的DNA外切酶，Trex1的功能喪失突變與人類自身免疫性疾病密切相關，如Aicardi-Goutieres綜合征(AGS)、視網膜血管病變伴腦白質營養(yǎng)不良(RVCL)以及系統性紅斑狼瘡(SLE)。在穩(wěn)態(tài)條件下，宿主DNA被隔離在細胞核或線粒體中。但是當Trex1敲除后，會導致細胞質中自身DNA的累積和cGAS-cGAMP-STING通路的持續(xù)激活，從而引發(fā)自身免疫反應。因此，Trex1 KO小鼠會出現嚴重的全身炎癥，并表現出嚴重的自身免疫反應，這種現象會通過RNF115的缺失在基因上得到改善，這表明STING在自身DNA引起的自免疾病中發(fā)揮著至關重要的作用。

圖1：Deletion of RNF115 attenuates the autoimmune phenotypes of Trex1^–/– mice.

除了胞質DNA外，STING的功能突變(其中最常見的是STING^N154s和STING^V155M)介導下游信號通路的激活，導致了STING的自身免疫性疾病，與嬰兒期發(fā)病相關的血管病變(SAVI)。研究STING通路激活的具體調控機制和靶向激活的STING通路將為自身免疫病相關藥物的開發(fā)提供治療策略。

該研究報道RNF115是一種E3連接酶，在Trex1 KO細胞和組織中與STING相互作用。RNF115可以通過催化STING或STING^N153S來促進STING通路介導的炎癥和自身免疫性反應，使用RNF115抑制劑雙硫醚(DSF)可以減弱STING介導的相關免疫反應。同時，RNF115的缺失或藥理抑制可減弱Trex1 KO小鼠和STING^N153S/WT骨髓嵌合小鼠的自身免疫表型。SLE是一種多系統自身免疫性疾病，以自身抗體產生和多器官損傷為特征。SLE病人血清中dsDNA含量顯著升高，病人PBMC中STING活性明顯升高。研究團隊通過收集SLE病人血液分離血清和PBMC，發(fā)現敲除RNF115及DSF治療能夠顯著抑制SLE病人的PBMC中炎癥因子和干擾素的表達，該研究結果強調了STING受RNF115調控作為自身免疫性疾病治療干預靶點的過程。

圖2：Inhibition of RNF115 downregulates the expression of proinflammatory cytokines in PBMCs from SLE patients.

這項研究說明了在炎癥狀態(tài)下靶向RNF115可顯著改善STING相關的炎癥表型，預示DSF可能會成為治療STING相關疾病的潛在治療藥物。未來，集萃藥康會更加關注STING通路引起的自身免疫性反應，為藥物研發(fā)筑路。

以上數據引用均獲得第 一作者許可。

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