捷報：集萃藥康自主產(chǎn)權(quán)Trex1 KO小鼠助力探究cGAS介導(dǎo)的I型干擾素病新機(jī)制！
2024年6月，山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院高成江教授團(tuán)隊在國際著名期刊Cell Reports上發(fā)表了題為“Stress granule-localized USP8 potentiates cGAS-mediated type I interferonopathies through deubiquitination of DDX3X”的研究論文，研究揭示了無膜細(xì)胞器應(yīng)激顆粒調(diào)控cGAS相分離及I型干擾素疾病的新機(jī)制，該研究使用了來自集萃藥康自主產(chǎn)權(quán)的Trex1 KO小鼠（Strain NO. T013987）。
Ⅰ型干擾素病是一種由Ⅰ型干擾素過度產(chǎn)生導(dǎo)致的自身免疫性疾病，會引起紊亂性炎癥以及組織損傷。多種類型的Ⅰ型干擾素病是由于內(nèi)源性核酸的異常積累，與病毒DNA相似，線粒體、細(xì)胞核泄漏或降解失敗會導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中的異常dsDNA會被環(huán)GMP-AMP合成酶（cGAS）識別。這種識別會引發(fā)cGAS的激活，產(chǎn)生第二信使環(huán) GMP-AMP (cGAMP)，并激活下游適配蛋白干擾素基因刺激器 (STING)，最終導(dǎo)致I型干擾素和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。鑒于cGAS-STING 信號在自身免疫性疾病中的重要作用，對其進(jìn)行嚴(yán)格調(diào)控對于維持細(xì)胞免疫平衡至關(guān)重要。因此，以cGAS-STING信號為靶點是治療相關(guān)自身免疫性疾病的一種具有廣闊前景的策略。
圖1：文章總結(jié)圖
在本項研究中，研究人員首先篩選了在dsDNA刺激下的定位于應(yīng)激顆粒的去泛素化酶，進(jìn)而在巨噬細(xì)胞敲低或敲除定位于應(yīng)激顆粒的去泛素化酶，發(fā)現(xiàn)USP8敲低或敲除可顯著減少dsDNA誘導(dǎo)的I型干擾素和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，此結(jié)果提示USP8對cGAS-STING信號通路活化至關(guān)重要。那么，USP8又是如何調(diào)控cGAS-STING信號通路呢？研究團(tuán)隊通過體內(nèi)和體外實驗發(fā)現(xiàn)，USP8可以促進(jìn)cGAS凝聚體的形成。一方面USP8通過促進(jìn)DDX3X固有無序結(jié)構(gòu)域（IDR）的K27連接的泛素鏈的去泛素化，增強(qiáng)DDX3X的相分離能力；另一方面DDX3X與cGAS結(jié)合促進(jìn)cGAS凝聚體形成及活化，對cGAS的促進(jìn)功能依賴于其自身相分離能力。
Trex1是一種DNase，負(fù)責(zé)降解細(xì)胞質(zhì)中的DNA。TREX1 缺乏會導(dǎo)致DNA的積累，而DNA的積累會不斷刺激 cGAS-STING 通路，cGAS-STING 通路的過度激活進(jìn)而又會引發(fā)患者的自身免疫性疾病。那么USP8能否改善細(xì)胞中過量DNA引發(fā)的自身免疫反應(yīng)呢？
在體內(nèi)實驗中，自身免疫性疾病模型Trex1 KO小鼠的心臟、脾臟出現(xiàn)腫大，血清中炎性細(xì)胞因子IL-6、TNF-α、ALT和AST升高，肝臟、心臟出現(xiàn)病理炎癥。這些系統(tǒng)性全身炎癥主要源于cGAS的活化。本研究發(fā)現(xiàn)使用USP8酶活特異性抑制劑DUB-IN-2，可有效改善Trex1缺失小鼠的病理炎癥和自身免疫表型。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）數(shù)據(jù)庫顯示USP8與SLE發(fā)病正向相關(guān)，使用DUB-IN-2可緩解SLE病人PBMC細(xì)胞分泌的炎性因子。
圖2：Inhibition of USP8 ameliorates cGAS-mediated autoimmune diseases
本研究首次揭示USP8定位于應(yīng)激顆粒并調(diào)控DDX3X泛素化促進(jìn)其相分離，進(jìn)一步促進(jìn)cGAS-STING信號通路活化。同時，本研究發(fā)現(xiàn)靶向USP8的小分子抑制劑DUB-IN-2通過干擾cGAS的激活緩解Trex1 KO小鼠模型的自身免疫炎癥反應(yīng)。因此，開發(fā)安全有效的USP8抑制劑可能成為治療I型干擾素疾病的新藥物。
以上引用內(nèi)容，均已得到第一作者許可
集萃藥康自免平臺主要聚焦系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性腸病、多發(fā)性硬化癥、銀屑病、特應(yīng)性皮炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、免疫性腎病等多種疾病領(lǐng)域，可提供動物模型和技術(shù)服務(wù)，并可定制藥物開發(fā)非臨床一站式服務(wù)。
