2023年9月14日，西湖大學(xué)徐和平課題組在Immunity雜志在線發(fā)表題為Retinoid X Receptor Gamma Dictates the Activation Threshold of Group 2 Innate Lymphoid Cells and Constrains Type 2 Inflammation in the Small Intestine[1]的研究成果。研究人員發(fā)現(xiàn)類視黃醇 x受體γ（RXRγ）決定了2型固有淋巴樣細(xì)胞（group 2 innate lymphoid cell, ILC2）的應(yīng)答閾值，進而調(diào)控2型炎癥反應(yīng)和過敏性疾病。集萃藥康為該研究提供Rxrg^flox/flox, Rxrg–/–, Abcg1^flox/flox, Rara^flox/flox和Rxrg-P2A-NLStdtomato小鼠模型。

2型炎癥參與抗寄生蟲免疫和過敏性疾病，ILC2在其中有重要作用，但調(diào)節(jié)ILC2快速活化和應(yīng)答的檢查調(diào)控機制尚不明晰。

在本項研究中，為了揭示拮抗ILC2內(nèi)提前編程的基因組轉(zhuǎn)錄快速應(yīng)答機制，研究人員首先通過對不同細(xì)胞因子混合物刺激下的穩(wěn)態(tài)小腸（small intestinal, SI）ILC2轉(zhuǎn)錄組動態(tài)進行分析，追蹤了細(xì)胞轉(zhuǎn)錄狀態(tài)的動態(tài)變化。發(fā)現(xiàn)Rxrg在SI ILC2s中高度表達，并在大劑量的警報素細(xì)胞因子的作用下迅速被抑制。敲除Rxrg不會影響ILC2的發(fā)育，但會顯著促進警報素誘導(dǎo)的ILC2應(yīng)答和組織炎癥；在小鼠寄生蟲感染模型中，RXRγ缺失使SI ILC2對寄生蟲更加敏感，ILC2在感染后迅速響應(yīng)抑制了寄生蟲在小鼠體內(nèi)的定植并加重了組織炎癥。

對整合轉(zhuǎn)錄組以及RXRγ結(jié)合位點綜合分析發(fā)現(xiàn)RXRγ直接調(diào)控的基因主要富集于細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)代謝和外排的通路。RXRγ可直接促進細(xì)胞內(nèi)膽固醇外排過程相關(guān)基因Abcg1、Abca1的表達，來降低細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)含量，抑制SI ILC2對二型炎癥刺激的反應(yīng)。同時，通過中性脂質(zhì)染料標(biāo)記、靶向脂質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)RXRγ缺失顯著增加了包括膽固醇酯（CE）在內(nèi)的中性脂的豐度。使用他汀類藥物抑制HMG-CoA還原酶可逆轉(zhuǎn)RXRγ缺失ILC2中中性脂的異常和RXRγ缺失ILC2在響應(yīng)炎癥時的過度反應(yīng)。而RXRγ的表達阻止了ILC2對溫和刺激（如低劑量的警報素細(xì)胞因子和機械性皮膚損傷誘導(dǎo)的腸道過敏型炎癥）的反應(yīng)。

研究示意圖（圖片來源：研究團隊）

本研究揭示了轉(zhuǎn)錄因子RXRγ可作為ILC2內(nèi)在檢查點，直接調(diào)控SI ILC2激活的閾值。RXRγ在SI ILC2s中高度表達，并受警報素細(xì)胞因子的抑制。在穩(wěn)態(tài)條件下，RXRγ抑制了SI ILC2對輕微刺激的反應(yīng)，從而預(yù)防了過敏性炎癥；在嚴(yán)重的感染引發(fā)的預(yù)警信號的大量釋放的情況下，RXRγ的表達會被快速抑制，減少胞內(nèi)膽固醇外排，導(dǎo)致胞內(nèi)中性脂積累，從而促進SI ILC2的擴增和其介導(dǎo)2型免疫力。

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參考文獻

[1] Zang et al., Retinoid X receptor gamma dictates the activation threshold of group 2 innate lymphoid cells and limits type 2 inflammation in the small intestine, Immunity (2023).