近日，一項發(fā)表于《Cell Metabolism》的研究通過系統(tǒng)分析小鼠衰老與肥胖的代謝差異，提出了一個顛覆性觀點：肥胖對代謝健康的破壞力可能比衰老更嚴(yán)重。研究發(fā)現(xiàn)，盡管衰老伴隨廣泛的代謝物濃度變化，但核心代謝通量（即代謝物在全身的生產(chǎn)和消耗速率）卻異常穩(wěn)定；而肥胖則直接導(dǎo)致代謝通量失控，這種破壞性變化遠超衰老的影響。這一發(fā)現(xiàn)重新定義了我們對代謝健康與年齡關(guān)系的理解。

研究背景

代謝紊亂一直被公認(rèn)為衰老的典型特征。既往研究表明，衰老會導(dǎo)致哺乳動物每日能量消耗下降、脂肪堆積、胰島素抵抗等現(xiàn)象，這些發(fā)現(xiàn)推動了各種抗衰老干預(yù)手段的研究。然而，現(xiàn)有研究存在明顯空白：對衰老過程中代謝通量（代謝反應(yīng)的實時速率）的變化了解有限，更缺乏衰老與肥胖對代謝影響的系統(tǒng)對比。

衰老的表面現(xiàn)象：代謝物濃度的大范圍變化

研究人員首先比較了年輕（3-6個月）與老年（21個月以上）小鼠的血清代謝組學(xué)特征。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，約30%的代謝物濃度隨年齡增長發(fā)生顯著改變，5%存在“年齡×性別”交互作用。老年小鼠表現(xiàn)出血糖降低、酮體減少、甘油三酯下降等現(xiàn)象，同時瘦素和胰島素水平升高（圖1B、C、D），且生命周期隊列中年齡相關(guān)代謝物多呈近似線性變化趨勢，明確了衰老對C57BL/6小鼠循環(huán)代謝物的廣泛且特異性影響。這些變化描繪了一幅代謝功能退化的畫面，與我們對衰老的傳統(tǒng)認(rèn)知一致。

圖1. 衰老重塑血清代謝組

然而，這些濃度變化只是表象。當(dāng)研究人員深入探究代謝通量時，發(fā)現(xiàn)了截然不同的故事。

代謝通量分析：衰老與肥胖的驚人差異

通過穩(wěn)定同位素示蹤技術(shù)，研究團隊測量了主要循環(huán)代謝物的通量。結(jié)果令人震驚：盡管多種代謝物濃度變化顯著，但核心代謝通量在衰老過程中保持高度穩(wěn)定。在定義為核心通量（>100 nmol/min/小鼠）的所有代謝物中，只有谷氨酰胺的通量顯示出顯著變化（約增加30%），其他核心代謝通量均未見明顯改變（圖2B、D）。這表明，衰老雖引發(fā)代謝物波動，但機體通過調(diào)節(jié)機制維持了代謝活動的穩(wěn)態(tài)。

與衰老的保守模式相反，年輕的肥胖小鼠（ob/ob模型）表現(xiàn)出代謝通量的廣泛紊亂。研究顯示，肥胖小鼠的葡萄糖、乳酸和甘油通量較年輕WT小鼠顯著增加50%-85%，同時亮氨酸、賴氨酸通量上升，而纈氨酸、蛋氨酸通量下降（圖2C、D）。這種變化涉及多個核心代謝途徑，說明肥胖對核心代謝途徑活性的干擾遠大于衰老。

圖2. 核心代謝通量在衰老時比在肥胖時維持得更好

進一步量化分析揭示，肥胖引起的通量變化幅度也顯著大于衰老（圖2E）。例如，肥胖導(dǎo)致糖異生和脂解加速，而衰老中這些通量被胰島素升高所抑制。研究指出，肥胖通過脂肪堆積→脂解增強→甘油釋放→糖異生加速的連鎖反應(yīng)，顛覆了能量代謝網(wǎng)絡(luò)，而衰老則通過代償機制緩沖了類似沖擊。

深層機制：為什么肥胖更可怕

肥胖的代謝紊亂與疾病風(fēng)險直接掛鉤。研究中，肥胖小鼠呈現(xiàn)高血糖、高胰島素抵抗特征，這與人類2型糖尿病和心血管疾病模型高度吻合。相反，老年小鼠雖有代謝物濃度變化，但通量穩(wěn)定暗示其代謝彈性仍存。團隊進一步通過同位素追蹤發(fā)現(xiàn)，肥胖獨特的通量變化（如?；撬嵬糠叮┪闯霈F(xiàn)于衰老組（圖3），提示肥胖激活了衰老中不存在的病理途徑。例如，肥胖中脂肪堆積會持續(xù)促進炎癥和氧化應(yīng)激，而衰老的代謝變化更多是適應(yīng)性調(diào)整。

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此外，組織水平分析顯示，衰老小鼠的代謝變化在腦和腸道等器官中較輕微，而肥胖則引起全身性紊亂。例如，肥胖中?；撬嵬吭黾涌赡芘c能量代謝失衡有關(guān)，而衰老中僅谷氨酰胺通量上升，其下游效應(yīng)有限（如輕微增加TCA循環(huán)活性）。這說明肥胖對代謝基礎(chǔ)的腐蝕是全面性的，而衰老的影響相對局部。

啟示與展望

這項研究以C57BL/6小鼠為模型，不僅刷新了對衰老代謝的理解，更警示肥胖的潛在危害。作者強調(diào)，衰老是漸進的、部分可代償?shù)拇x調(diào)整，而肥胖是急性的代謝失控。對于人類健康，控制肥胖或許比抗衰老干預(yù)更具緊迫性。這一發(fā)現(xiàn)為代謝性疾病的防治提供了新方向，也提醒我們重新審視衰老與代謝的關(guān)系。

本研究的重要發(fā)現(xiàn)得益于C57BL/6小鼠模型的遺傳一致性和生理穩(wěn)定性。集萃藥康深耕實驗動物模型領(lǐng)域，擁有包括C57BL/6JGpt老齡鼠（品系編號：T065274）和B6-ob小鼠（品系編號：T001461）在內(nèi)的重要模型資源，為衰老、代謝等相關(guān)研究提供黃金標(biāo)準(zhǔn)。

老齡鼠模型優(yōu)勢

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參考資料

[1]Jankowski, Connor S.R. et al., Cell Metabolism, Volume 37, Issue 11, 2280 - 2294.e4

[2]https://mp.weixin.qq.com/s/JfP1BVRwivZQ6MN_K2Z7vA