系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種慢性多系統(tǒng)自身免疫疾病，以自身抗體產生、免疫復合物沉積和慢性炎癥為特征，影響皮膚、關節(jié)、腎臟等多個器官。盡管過去十年中生物制劑如貝利尤單抗、泰它西普等改善了SLE治療，但仍有部分患者對現(xiàn)有療法響應不佳，亟需創(chuàng)新治療策略。近年來，細胞免疫療法成為SLE治療的新希望，尤其是靶向致病性B細胞的嵌合抗原受體（CAR）技術。

本研究由海軍軍醫(yī)大學長海醫(yī)院趙東寶教授、高潔副教授、楊建民教授，北京協(xié)和醫(yī)院李夢濤教授，上海長海醫(yī)院于奕奕博士、孔瑞娜博士及恩瑞愷諾CSO孫明等專家團隊共同完成。該團隊在國際頂尖醫(yī)學期刊《The Lancet》上發(fā)表了題為"Efficacy and safety of allogeneic CD19 CAR NK-cell therapy in systemic lupus erythematosus: a case series in China"的研究論文。這是同種異體CAR-NK細胞療法在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的首個人體臨床研究（First in Human），為自身免疫疾病治療開辟了新方向。

研究背景與意義

SLE的發(fā)病機制與B細胞異?；罨芮邢嚓P，靶向B細胞成為治療核心。傳統(tǒng)療法如抗CD20單抗（如利妥昔單抗）雖能耗竭外周B細胞，但對淋巴組織和漿細胞效果有限，導致療效不佳。自體CAR-T細胞療法通過深度清除CD19+ B細胞，在SLE中實現(xiàn)長期緩解，但其生產耗時、毒性風險高且成本昂貴，限制了廣泛應用。

NK細胞作為先天免疫效應細胞，具有直接細胞毒性、低細胞因子分泌特性，且異體應用無需基因編輯即可避免GvHD，為自身免疫疾病提供了更安全、可擴展的解決方案。本研究首次在人體中探索同種異體CAR-NK療法，旨在解決CAR-T的局限性，推動SLE治療范式轉變。

研究方法

研究設計與參與者

本研究為開放標簽、單臂、前瞻性、首次人體病例系列研究，在中國單一中心開展。研究納入18-65歲復發(fā)或難治性SLE成人患者，所有患者既往接受過至少兩種標準全身治療（包括生物制劑如貝利尤單抗或泰它西普），且疾病活動度中度至重度（SLEDAI-2K評分≥8）?；颊咝铦M足糖皮質激素依賴或治療失敗標準。研究通過倫理委員會批準，并在ClinicalTrials.gov注冊（NCT06010472）。最終納入18例患者（女性占94%），中位年齡37.5歲，中位病程10.5年，基線SLEDAI-2K評分8-28分，涉及皮膚、腎臟、關節(jié)等多器官受累。

干預措施與評估

CAR-NK細胞由健康供者臍帶血或外周血NK細胞經基因工程改造制備，靶向CD19，并由恩瑞愷諾公司開發(fā)?；颊呦冉邮芰馨图毎宄A處理（氟達拉濱25 mg/m2/天+環(huán)磷酰胺300 mg/m2/天，第-5至-3天），隨后在同一治療周期內接受三次CAR-NK細胞輸注，劑量遞增從0.75×10^9細胞開始（劑量水平1-4）。輸注間隔根據(jù)淋巴細胞恢復情況調整（7天、5天或3天）。

主要終點為安全性和耐受性，包括劑量限制性毒性（DLT）、不良事件（按CTCAE v5.0標準）、細胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）。次要終點包括療效指標：SLE應答指數(shù)（SRI-4、SRI-6、SRI-8）、狼瘡低疾病活動狀態(tài)（LLDAS）和DORIS緩解標準。隨訪時間中位12個月，最長18個月。

研究結果

安全性及耐受性：卓越的安全譜

研究顯示，同種異體CAR-NK療法安全性良好。18例患者中，僅1例（6%）出現(xiàn)1級CRS（發(fā)熱，自發(fā)緩解），未觀察到神經毒性、劑量限制性毒性或其他嚴重不良事件。長期隨訪（中位11個月）無疾病復發(fā)或治療相關不良事件。與CAR-T療法相比，CAR-NK細胞未引發(fā)顯著血細胞減少或感染風險，所有患者IgG水平維持正常（>5 g/L），無需免疫球蛋白替代治療。下圖展示了安全性相關參數(shù)：IL-6濃度無顯著升高，白細胞和血小板計數(shù)穩(wěn)定，證實了CAR-NK細胞的低毒性特征。

CAR NK細胞療法的藥代動力學、藥效學及安全性特征

臨床療效：深度且持久的緩解

自2023年8月21日至2024年6月16日，研究團隊在約10個月內成功入組18例中重度復發(fā)或難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，中位隨訪時間超過12個月，最長隨訪達18個月；在完成1年以上隨訪的9例患者中，6例（67%）實現(xiàn)完全DORIS緩解并達到狼瘡低疾病活動狀態(tài)，且無一例復發(fā)，同時患者治療后精神狀態(tài)、生活質量及工作能力均顯著改善，顯示出NK細胞療法的多重獲益。安全性方面，18例患者中僅1例（6%）出現(xiàn)1級細胞因子釋放綜合征，未觀察到神經毒性或其他治療相關嚴重不良事件，也無劑量限制性毒性發(fā)生。進一步通過BCR測序與流式細胞技術分析證實，CAR-NK治療在絕大多數(shù)患者中成功引導了B細胞的免疫重建，為長期深度緩解奠定了機制基礎。

同種異體CD19 CAR-NK細胞療法的臨床療效

藥代動力學與B細胞重建

藥代動力學分析顯示，CAR-NK細胞在體內短暫存在，峰值濃度出現(xiàn)在輸注后第1天（33%患者）、第3-4天（39%）或第7天（28%），14天內逐漸清除，與NK細胞有限壽命一致。盡管持久性短，療法仍有效耗竭B細胞：89%患者外周血CD19+B細胞降至檢測限以下。B細胞重建呈現(xiàn)兩種模式：67%患者在2個月內早期恢復，其余在3-4個月延遲恢復，中位恢復時間3個月。重建以幼稚B細胞為主（占比高達96%），記憶B細胞和漿細胞顯著減少。免疫球蛋白水平穩(wěn)定，無患者需要替代治療，減少了感染風險。

免疫學機制探討

BCR測序揭示了免疫重置機制。治療后，71%患者B細胞受體重鏈分布從IgG/IgA優(yōu)勢轉為IgD/IgM，表明同種型類別轉換逆轉?？寺〗Y構分析顯示優(yōu)勢克隆收縮和多克隆受體庫（repertoire） 擴張。這種變化說明CAR-NK細胞通過清除自身反應性B細胞克隆，實現(xiàn)雙重目標：立即耗竭記憶B細胞庫破壞致病cascade，并通過幼稚B細胞再生重建免疫耐受。與CAR-T細胞相比，CAR-NK細胞細胞因子分泌能力較弱，但保留先天抗菌功能，貢獻了安全性優(yōu)勢。

CD19 CAR-NK細胞治療后B細胞的重建及BCR重鏈分布與多樣性分析

臨床意義與創(chuàng)新點

本研究作為首個人體試驗，驗證了同種異體CAR-NK療法在SLE治療中的潛力。其“現(xiàn)貨型”特性克服了CAR-T療法生產復雜、成本高和安全性差的局限，為復發(fā)難治患者提供了新選擇。療效的持久性（中位11個月無復發(fā)）表明，通過B細胞深度耗竭和重建可能實現(xiàn)長期緩解。免疫學機制上，幼稚B細胞主導的重建和克隆多樣性擴張支持了免疫重置假說。

集萃藥康致力于提供臨床前藥效評價解決方案。公司基于自主知識產權的疾病模型小鼠、重度免疫缺陷鼠NCG及其衍生品系，構建了全面的細胞治療臨床前自身免疫疾病藥理藥效評價平臺。該平臺覆蓋體外和體內研究，擁有豐富的自發(fā)疾病模型、誘導疾病模型及免疫重建模型資源，能夠滿足藥物開發(fā)的個性化需求，為CAR-NK這類創(chuàng)新療法的研發(fā)提供了堅實的技術支撐。

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