全球首個(gè)雙抗ADC成功！集萃藥康EGFR/HER3靶點(diǎn)全資源解析
2025年7月，醫(yī)藥界迎來里程碑時(shí)刻！百利天恒自主研發(fā)的EGFR×HER3雙抗ADC藥物BL-B01D1，在治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的III期臨床中達(dá)成主要終點(diǎn)，成為全球首個(gè)完成III期研究的雙抗ADC藥物。這一突破不僅驗(yàn)證了雙靶點(diǎn)ADC的潛力，更標(biāo)志著腫瘤治療進(jìn)入精準(zhǔn)靶向新時(shí)代。
EGFR×HER3：雙靶點(diǎn)ADC的破局之路
表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)是一種膜結(jié)合的酪氨酸激酶受體，屬于四個(gè)密切相關(guān)受體亞家族HER1/EGFR/ERBB1, HER2/NEU/ERBB2, HER3/ERBB3, HER4/ERBB4之一[1]。EGFR可促進(jìn)腫瘤的增殖，增加腫瘤細(xì)胞的存活，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。EGFR在多種人類惡性腫瘤中高表達(dá)，如40%~80%肺癌、14%~91%乳腺癌、33%~74%胃癌、40%~80%前列腺癌及36%~100%的頭頸部腫瘤等[2]。EGFR表達(dá)水平越高，惡性程度越高，預(yù)后越差，因而成為重要的腫瘤治療靶分子。
HER3（又稱ERBB3）是EGFR家族的重要成員，通過PI3K/Akt、MAPK和JAK/STAT等信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞增殖、存活和分化[3]。正常生理?xiàng)l件下，HER3參與組織發(fā)育和體內(nèi)平衡；然而，HER3產(chǎn)生的異常信號(hào)傳導(dǎo)也與多種癌癥有關(guān)，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胃癌等。并且，研究發(fā)現(xiàn)包括>80%的EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的大多數(shù)肺癌都表達(dá)HER3[4]。
不同腫瘤類型中HER3過表達(dá)的發(fā)生率[5]
BL-B01D1通過EGFR/HER3雙特異性抗體精準(zhǔn)鎖定腫瘤細(xì)胞，結(jié)合高藥抗比（DAR=8）的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)打擊+高效殺傷”的雙重機(jī)制。其I期數(shù)據(jù)（ORR 45.8%，DCR 100%）已展現(xiàn)卓越抗腫瘤活性，而III期成功更預(yù)示其可能成為鼻咽癌、肺癌、乳腺癌等多癌種的一線治療新選擇。
EGFR/HER3雙抗ADC[6]
集萃藥康：EGFR/HER3靶點(diǎn)模型資源全覆蓋
作為創(chuàng)新藥研發(fā)的堅(jiān)實(shí)后盾，集萃藥康已布局針對(duì)EGFR/HER3靶點(diǎn)的全鏈條模型資源，助力ADC等靶向藥物研發(fā)。
1. 藥效評(píng)價(jià)
EGFR/HER3作為腫瘤治療的重要靶點(diǎn)，其靶向藥物（如ADC藥物、小分子靶向藥）的療效評(píng)估需要建立可靠的臨床前研究體系。然而，傳統(tǒng)動(dòng)物模型往往難以準(zhǔn)確模擬人類腫瘤微環(huán)境及藥物作用機(jī)制，導(dǎo)致臨床轉(zhuǎn)化率較低。為解決這一關(guān)鍵問題，集萃藥康建立了多層次的藥效評(píng)價(jià)平臺(tái)：
異種移植模型
CDX模型是將人源的腫瘤細(xì)胞移植到小鼠的皮下，精準(zhǔn)模擬腫瘤細(xì)胞表面EGFR/HER3的表達(dá)特征，可用于ADC藥物（抗體偶聯(lián)藥物）的體內(nèi)藥效評(píng)價(jià)，通過不同抗原表達(dá)水平的細(xì)胞系驗(yàn)證ADC藥物的療效。
PDX模型通過直接移植患者腫瘤組織，保留腫瘤異質(zhì)性及EGFR/HER3表達(dá)特征，能更好地預(yù)測(cè)藥物的臨床療效。
集萃藥康PDX模型藥效案例：
Erlotinib（EGFR拮抗劑）的PDX藥效驗(yàn)證
CDX和PDX模型兩者結(jié)合構(gòu)建了從靶點(diǎn)驗(yàn)證到臨床前療效預(yù)測(cè)的完整藥效評(píng)價(jià)體系，可為EGFR/HER3靶向藥物的開發(fā)提供關(guān)鍵決策依據(jù)。
通過在免疫重建后的NCG小鼠上接種含EGFR/HER3靶點(diǎn)的人源腫瘤細(xì)胞/組織，可形成“人源免疫系統(tǒng)+人源腫瘤”的雙人源化模型，進(jìn)一步助力精準(zhǔn)免疫協(xié)同效應(yīng)評(píng)估。
同系模型（Syngenic model）
通過將含EGFR/HER3靶點(diǎn)的人源化鼠源腫瘤細(xì)胞系移植到同系的免疫健全小鼠體內(nèi)，同系模型可為人類腫瘤免疫治療藥物的藥效學(xué)研究提供重要的移植物資源。這類模型由于具有完整的免疫系統(tǒng)，可以應(yīng)用于腫瘤靶向藥物聯(lián)合免疫治療的評(píng)估。
集萃藥康部分同系細(xì)胞系成瘤驗(yàn)證數(shù)據(jù)
（A）CT26-hHER2(Tg)-mErbb3(mHer3)(KO)-hERBB3(hHER3)(Tg)在BALB/c皮下接種模型中腫瘤生長曲線；
（B）CT26-hHER2(Tg)-mErbb3(mHer3)(KO)-hERBB3(hHER3)(Tg)在BALB/c皮下接種模型中小鼠體重變化（n=6）
（A）4T1-hEGFR(Tg)-mEGFR(KO)在BALB/c皮下接種模型中腫瘤生長曲線；
（B）4T1-hEGFR(Tg)-mEGFR(KO)在BALB/c皮下接種模型中小鼠體重變化（n=6）
2. 安全性評(píng)價(jià)
EGFR作為腫瘤免疫療法中的核心靶標(biāo)，其靶向治療（如ADC藥物及雙特異性抗體）已在臨床中展現(xiàn)出顯著療效。然而，由于EGFR在皮膚、胃腸道等正常組織中廣泛表達(dá)，此類療法首先會(huì)引發(fā)靶向毒性（如皮膚毒性、胃腸道毒性等）；此外還可能誘發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、神經(jīng)毒性等免疫相關(guān)不良反應(yīng)，這些安全性問題嚴(yán)重限制了其臨床應(yīng)用范圍。為解決這一痛點(diǎn)，集萃藥康提供了兩類創(chuàng)新動(dòng)物模型：
NCG-hEGFR人源化模型（T009811）
通過基因編輯技術(shù)，將NCG小鼠的鼠源EGFR基因信號(hào)肽及胞外區(qū)精準(zhǔn)替換為人源EGFR對(duì)應(yīng)片段。結(jié)合CDX/PDX腫瘤移植，該模型可高度模擬人體內(nèi)靶向EGFR藥物的作用機(jī)制，成為評(píng)估EGFR靶點(diǎn)藥物安全性的理想工具。
集萃藥康免疫缺陷藥靶人源化小鼠驗(yàn)證數(shù)據(jù)：
如圖，在雜合的NCG-hEGFR和NCG小鼠中檢測(cè)到鼠源EGFR mRNA表達(dá)，而人源EGFR僅在人源化小鼠中檢測(cè)到。
人源EGFR mRNA水平在NCG-hEGFR人源化小鼠中的表達(dá)檢測(cè)
BALB/c-hEGFR人源化模型（T009817）
宿主免疫系統(tǒng)健全：通過基因編輯技術(shù)將免疫健全BALB/c小鼠EGFR信號(hào)肽及胞外區(qū)置換為人源片段，在保留免疫系統(tǒng)功能的同時(shí)實(shí)現(xiàn)靶點(diǎn)人源化。
ADC藥物開發(fā)關(guān)鍵平臺(tái)：為抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的抗體部分提供臨床前免疫安全性及有效性評(píng)估的一體化解決方案。
集萃藥康免疫健全藥靶人源化小鼠驗(yàn)證數(shù)據(jù)：
如圖，在BALB/c-hEGFR小鼠中檢測(cè)到人源EGFR表達(dá)。雄性和雌性小鼠的EGFR表達(dá)水平存在差異，與先前的報(bào)道一致。
通過流式細(xì)胞分析檢測(cè)BALB/c-hEGFR人源化小鼠中人源EGFR表達(dá)
此外，針對(duì)HER3靶點(diǎn)的BALB/c-hHER3人源化模型（T064891）也在研發(fā)中，可用于精準(zhǔn)評(píng)估以HER3為靶點(diǎn)的ADC藥物的抗腫瘤活性和安全性。
相關(guān)模型資源
部分細(xì)胞系來源的異種移植瘤模型（CDX模型）
部分人源腫瘤組織異種移植瘤模型（PDX模型）
部分EGFR/HER3靶點(diǎn)人源化細(xì)胞系資源
部分EGFR/HER3靶點(diǎn)人源化小鼠模型
參考文獻(xiàn)
[1]Clin Cancer Res. 2006 Jan 112(1):183-90.
[2]Chin JMAP, 2012 April, Vol.29 No.4.
[3]https://cn.sinobiological.com/category/ads/her3-cancer-immunotherapy
[4]https://memoinoncology.com/egfr%E7%AA%81%E5%8F%98%E6%9D%A1%E4%BB%B6%E4%B8%8B%E7%9A%84%E7%89%B9%E5%AE%9A%E6%B2%BB%E7%96%97%E6%96%B9%E6%B3%95/
[5]Cancer gene therapy 15.7 (2008): 413-448.
[6]Zang et al. ASCO 2024.
[7]https://mp.weixin.qq.com/s/IvbC95QZkBaBgTX12t7WAw