咸魚大翻身——病理標(biāo)志物Amylin胰淀素是如何變成減肥藥新寵？
1986年，科學(xué)家在研究2型糖尿病患者的胰腺組織時(shí)，意外發(fā)現(xiàn)了一種特殊的淀粉樣沉積物。這種被命名為Amylin（胰淀素，又稱胰島淀粉樣多肽IAPP）的物質(zhì)，最初被認(rèn)為是導(dǎo)致β細(xì)胞損傷的"罪魁禍?zhǔn)?quot;。然而隨著深入研究，科學(xué)家們逐漸揭開了它的雙重身份——既是糖尿病進(jìn)展的幫兇，又是調(diào)控能量代謝的關(guān)鍵激素。
35年后的今天，Amylin已成為代謝疾病治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一，其類似物在肥胖治療中展現(xiàn)出驚人的效果。最新臨床研究顯示，新型Amylin受體激動(dòng)劑與GLP-1藥物的聯(lián)用方案，減肥效果甚至超越當(dāng)前主流藥物。本文將帶您深入了解這一神奇分子的前世今生。
圖1. 肥胖與2型糖尿病之間的病理生理聯(lián)系[1]
Amylin的生物學(xué)特性與作用機(jī)制
結(jié)構(gòu)特征與分泌調(diào)控
Amylin是由37個(gè)氨基酸組成的肽類激素，與胰島素共同儲(chǔ)存在胰腺β細(xì)胞的分泌顆粒中。在血糖升高時(shí)，兩者以1:100的比例協(xié)同分泌。其受體由降鈣素受體（CTR）與受體活性修飾蛋白（RAMP）組成異源二聚體，形成AMY1-3三種亞型，其中AMY3與食欲調(diào)控關(guān)系最為密切。
生理與病理的"雙面性"
致病機(jī)制：在人類、靈長類和貓科動(dòng)物中，Amylin易發(fā)生錯(cuò)誤折疊形成β片層結(jié)構(gòu)，聚積為淀粉樣纖維。這些沉積物通過誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能障礙等機(jī)制，加速β細(xì)胞凋亡[2]。
圖2. Amylin錯(cuò)誤折疊聚集后可能導(dǎo)致細(xì)胞膜損傷，引發(fā)細(xì)胞毒性過程[2]
治療機(jī)制：可溶性單體Amylin作為循環(huán)激素，能通過血腦屏障作用于腦干最后區(qū)（AP），產(chǎn)生以下效應(yīng)：
延緩胃排空（約40-50%）
抑制胰高血糖素分泌
增強(qiáng)瘦素敏感性
減少食物攝入量（約15-20%）
Amylin類藥物發(fā)展歷史
第一代藥物：普蘭林肽的誕生
1995年，科學(xué)家通過脯氨酸替換解決了人Amylin易聚集的問題，開發(fā)出首個(gè)穩(wěn)定類似物普蘭林肽（Pramlintide）。2005年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其用于糖尿病治療，臨床發(fā)現(xiàn)其不僅能降低糖化血紅蛋白（HbA1c）0.5-1.0%，還能平均減重1.5-3.5kg。然而，普蘭林肽半衰期僅30-50分鐘，需每日3次注射，且單獨(dú)使用減重效果有限。直到2008年，Roth團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Amylin能通過下丘腦ARC核團(tuán)增強(qiáng)瘦素受體表達(dá)，從而改善肥胖個(gè)體的"瘦素抵抗"。臨床試驗(yàn)顯示，普蘭林肽與瘦素類似物metreleptin聯(lián)用20周后，患者平均減重達(dá)12.7%，體脂下降顯著[3]。
圖3. 胰淀素和瘦素聯(lián)合激動(dòng)劑對DIO大鼠（A）和超重/肥胖人類（B）的減重效果[3]
新一代藥物：長效制劑
近年來，新一代Amylin類藥物取得重大突破。AM833（Cagrilintide）通過PEG化修飾將半衰期延長至6-8天，僅需每周1次皮下注射。Ⅱ期臨床結(jié)果顯示，單用16周減重10.8%，與GLP-1激動(dòng)劑司美格魯肽聯(lián)用后減重效果提升至17.1%[4]。
Amylin類藥物的作用機(jī)制
Amylin的減肥機(jī)制涉及復(fù)雜的中樞神經(jīng)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。外周Amylin激活腦干最后區(qū)（AP）神經(jīng)元后，通過谷氨酸能投射激活外側(cè)臂旁核（LPBN），最終增強(qiáng)下丘腦POMC神經(jīng)元活性并抑制AgRP/NPY神經(jīng)元，同時(shí)降低伏隔核多巴胺釋放，減少食物獎(jiǎng)賞效應(yīng)。在外周代謝方面，Amylin可延緩胃排空達(dá)50分鐘，抑制餐后胰高血糖素升高幅度達(dá)60%，并促進(jìn)白色脂肪褐變。與GLP-1藥物相比，Amylin的信號通路具有互補(bǔ)性——GLP-1主要作用于孤束核（NTS），而Amylin主導(dǎo)AP的神經(jīng)調(diào)控，這使得兩者聯(lián)用能產(chǎn)生1+1>2的協(xié)同效應(yīng)。
圖4. 胰淀素和降鈣素受體激活的相關(guān)生理作用[5]
Amylin類藥物的藥效驗(yàn)證
研究表明，Amylin類藥物在減重方面效果顯著，但其藥物研發(fā)仍需經(jīng)歷漫長的轉(zhuǎn)化過程，其中動(dòng)物模型驗(yàn)證是不可或缺的環(huán)節(jié)。雖然小鼠是藥物研發(fā)中最常用的動(dòng)物模型，但實(shí)驗(yàn)證明，對于Amylin類藥物的驗(yàn)證，大鼠比小鼠更具優(yōu)勢。
數(shù)據(jù)顯示，大鼠和小鼠對Amylin類藥物的反應(yīng)存在明顯差異。大鼠能實(shí)現(xiàn)持續(xù)的體重減輕，與人類臨床試驗(yàn)結(jié)果一致，而小鼠僅表現(xiàn)出短暫的攝食抑制，缺乏長期減重效果。這種差異源于大鼠NTS（孤束核）中的Calcr/Prlh神經(jīng)元能被藥物長期激活，表現(xiàn)為Prlh表達(dá)顯著上調(diào)；而小鼠的同源神經(jīng)元因Calcr表達(dá)水平低且缺乏RAMP3，無法形成功能性受體復(fù)合物[6]。
值得注意的是，大鼠DVC（背側(cè)迷走復(fù)合體）的細(xì)胞分布和Prlh信號通路特征與人類更為相似，和非人靈長類的對比研究也證實(shí)了這一保守性。因此，大鼠模型能更準(zhǔn)確地預(yù)測Amylin類藥物的臨床效果，其神經(jīng)機(jī)制和藥效反應(yīng)與人類更具可比性，是研究這類藥物的理想臨床前模型[6]。
圖5. DVC單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組跨物種圖譜（大鼠、小鼠、非人靈長類動(dòng)物對比）[6]
集萃藥康DIO大鼠Amylin藥效驗(yàn)證服務(wù)
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型作為藥效驗(yàn)證的基礎(chǔ)，其質(zhì)量關(guān)系到項(xiàng)目的成敗。作為國內(nèi)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物行業(yè)的龍頭企業(yè)，集萃藥康為行業(yè)提供基于高質(zhì)量DIO大鼠的Amylin藥效驗(yàn)證服務(wù)，可以提供現(xiàn)貨DIO大鼠為客戶省去大鼠模型的誘導(dǎo)構(gòu)建時(shí)間，相比于從頭誘導(dǎo)構(gòu)建節(jié)省6~8周的項(xiàng)目時(shí)間。同時(shí)集萃藥康豐富的基于動(dòng)物模型的項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)?zāi)軌驗(yàn)榭蛻籼峁?shí)驗(yàn)方案的優(yōu)化，提高項(xiàng)目成功率，為新藥研發(fā)申報(bào)保駕護(hù)航。
圖6. 集萃藥康項(xiàng)目數(shù)據(jù)顯示，Cagrilintide（Amylin類藥物）不管單用還是與Semaglutide（司美格魯肽）聯(lián)用都有對DIO大鼠有顯著的減重效果，與Semaglutide聯(lián)用減重效果最為顯著
參考文獻(xiàn)
[1] Int J Mol Sci. 2024 Jan 26;25(3):1517.
[2] Physiological reviews vol. 91,3 (2011): 795-826.
[3] Proc Natl Acad Sci U S A . 2008 May 20;105(20):7257-62.
[4] Lancet (London, England) vol. 397,10286 (2021): 1736-1748.
[5] Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Jan 8:11:617400.
[6] bioRxiv : the preprint server for biology 2025.01.13.632726. 15 Jan. 2025