實驗性肝病動物模型對研究肝病發(fā)病機理、篩選治療藥物有重要意義。肝臟疾病模型根據(jù)其發(fā)病歷程主要分為急/慢性肝損傷動物模型、脂肪肝動物模型、肝纖維化動物模型、肝硬化動物模型、肝癌動物模型等幾大類型。今天，就跟隨集萃藥康的腳步，認識肝臟纖維化疾病和常見的肝臟纖維化模型。

慢性肝病是一項主要的全球健康負擔，全球每年死亡人數(shù)約占200萬人[1]。慢性肝病的潛在病因包括病毒性肝炎B，乙型肝炎和丙型肝炎相關(guān)的慢性肝病，酒精性脂肪性肝炎（ASH），以及代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH），以及自身免疫性和遺傳性疾病。器官纖維化表征慢性炎癥性疾病的疾病進展，占全球疾病死亡率45%^[2]。肝纖維化程度與肝功能相關(guān)，另外肝纖維化程度也是肝細胞癌（HCC）發(fā)展的主要危險因素^[3]。此外，慢性門靜脈肝纖維化引起的高血壓是臨床并發(fā)癥的主要原因，包括水腫代償失代償、出血事件以及肝性腦病^[3]。

目前的肝臟纖維化的治療方法如改變生活方式、戒酒和使用抗病毒藥物。然而，這種病因驅(qū)動的治療在晚期纖維化/肝硬化患者中往往不足，因此需要有效的抗纖維化藥物治療干預?？估w維化作用的關(guān)鍵藥物機制/靶點包括細胞應激和隨后的死亡、炎癥、代謝途徑、腸-肝軸、肌成纖維細胞和相關(guān)的細胞外基質(zhì)（ECM）產(chǎn)生^[4]。

Roehlen, Natascha et al.

 “Liver Fibrosis: Mechanistic Concepts and Therapeutic Perspectives.”

 Cells vol. 9,4 875. 3 Apr. 2020.

目前有6種藥物處于III期試驗階段，包括Obeticholic acid （FXR激動劑）、Aramchol （SCD-1抑制劑）、Cenicriviroc （CCR2/5拮抗劑）、elafbranor （PPARα/δ激動劑）、MGL-31196 （THRβ激動劑）和MSDC-0602K （PPARγ激動劑）^[4]。

集萃藥康在肝臟纖維化模型方面，研發(fā)了CCl4誘導的肝臟纖維化模型以及BDL膽管結(jié)扎誘導的肝臟纖維化模型，并在CCl4誘導的肝臟纖維化模型收集了陽性藥Tropifexor，GFT505, MGL-3196的藥效數(shù)據(jù)。

一、CCl4誘導的肝臟纖維化模型

四氯化碳（CCl4）誘導的肝臟纖維化模型。8周齡雄性C57BL/6小鼠腹腔注射0.1、0.5、1.0 mL/kg CCl4，每周2次。2、4、8、12周后測定小鼠肝功、肝臟病理指標。

試驗Timeline

血清肝功

2、4、8、12周CCl4誘導后，小鼠的肝功ALT,AST變化情況。

肝臟病理 (SR staining)

2、4、8、12周CCl4誘導后，肝臟天狼星紅染色的代表性圖片。

肝臟免疫組化

2、4、8、12周CCl4誘導后，肝臟α-SMA免疫組化代表性圖片。

Drug Efficacy Study (Tropifexor,GFT505, MGL-3196)

Tropifexor: FXR agonist; GFT505:PPARα/δ agonist; MGL-3196:THR-β agonist

血清肝功

不同周CCl4誘導伴隨陽性藥給藥后，Tropifexor，GFT505, MGL-3196顯著降低肝功ALT，以及AST 水平。

肝臟病理 (SR staining)

4周CCl4誘導伴隨陽性藥給藥后，Tropifexor，GFT505和MGL-3196均可以減弱肝臟膠原沉積，顯著降低纖維化的臨床評分。

二、膽管結(jié)扎誘導的肝臟纖維化模型

膽管結(jié)扎引起肝外膽道梗阻，導致膽管擴張和膽汁淤積。當膽管內(nèi)壓力進一步升高時，肝內(nèi)膽管擴張破裂，擴張的膽管和外滲的膽汁共同壓迫肝內(nèi)血管，肝細胞發(fā)生缺血壞死，纖維組織增生，包圍肝小葉，向肝細胞周圍擴散，最終可導致肝硬化[5]。

膽管結(jié)扎誘導的肝臟纖維化模型。8周齡雄性C57BL/6小鼠，結(jié)扎3周后測定小鼠肝功、肝臟病理指標。

試驗Timeline

血清肝功

膽管結(jié)扎3周后血清ALT,AST,TBIL水平

肝臟病理

膽管結(jié)扎3周后H&E和天狼星紅染色代表性圖像

膽管結(jié)扎3周后H&E和天狼星紅染色代表性圖像

集萃藥康肝臟纖維化模型列表

除了豐富的肝臟纖維化模型，集萃藥康還自主研發(fā)一系列代謝疾病模型，如肥胖、糖尿病、高脂血癥、代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病、痛風/高尿酸血癥、骨質(zhì)疏松癥等，用于致病機制研究及相關(guān)治療藥物開發(fā)。

Reference

[1] Asrani, Sumeet K et al. “Burden of liver diseases in the world.” Journal of hepatology vol. 70,1 (2019): 151-171.

[2] Wynn, Thomas A. “Fibrotic disease and the T(H)1/T(H)2 paradigm.” Nature reviews. Immunology vol. 4,8 (2004): 583-94.

[3] D'Amico, Gennaro et al. “New concepts on the clinical course and stratification of compensated and decompensated cirrhosis.” Hepatology international vol. 12,Suppl 1 (2018): 34-43.

[4] Roehlen, Natascha et al. “Liver Fibrosis: Mechanistic Concepts and Therapeutic Perspectives.” Cells vol. 9,4 875. 3 Apr. 2020.

[5] Lambrecht, Joeri et al. “Current and emerging pharmacotherapeutic interventions for the treatment of liver fibrosis.” Expert opinion on pharmacotherapy vol. 21,13 (2020): 1637-1650.