帕金森病是最常見的運(yùn)動(dòng)功能障礙性神經(jīng)退行性疾病，其主要特征為多巴胺能神經(jīng)元死亡和大量α-突觸核 蛋白聚集。研究發(fā)現(xiàn)，在腦中出現(xiàn)α-突觸核 蛋白聚集之前，已在患者腸道中檢測(cè)到了這種聚集體的存在。德國(guó)神經(jīng)解剖學(xué)家Heiko Braak及其同事于2003年提出了Braak假說(shuō)，即α-突觸核 蛋白病理可以從胃腸道通過(guò)迷走神經(jīng)傳播到黑質(zhì)致密部位（SNc），并選擇性地殺死產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元。近年來(lái)，通過(guò)在腸道外源性注射α-突觸核 蛋白誘導(dǎo)帕金森病部分驗(yàn)證了這一假說(shuō)，但由于缺乏良好的疾病動(dòng)物模型，因此腸道源性聚集體形成、傳播過(guò)程和機(jī)制仍不清楚。

2024年9月5日，深圳理工大學(xué)葉克強(qiáng)教授聯(lián)合空軍軍醫(yī)大學(xué)武勝昔教授/項(xiàng)捷研究員團(tuán)隊(duì)在Neuron期刊發(fā)表了題為“Gut-induced Alpha-synuclein and Tau Propagation Initiates Parkinson's and Alzheimer's Diseases Co-Pathology and Behavior Impairments” 的研究論文。該文章中使用了集萃藥康的小鼠模型定制服務(wù)，通過(guò)構(gòu)建一種全新的腸道帕金森病小鼠模型，詳細(xì)描述了腸道源性α-突觸核 蛋白自發(fā)性聚集并播散至腦內(nèi)的過(guò)程，并采用了全新的PET探針檢測(cè)小鼠模型中腸道聚集體并取得良好效果，證實(shí)了腸道α-突觸核 蛋白可造成帕金森病發(fā)病的重要作用。

團(tuán)隊(duì)建立了一種新的轉(zhuǎn)基因誘導(dǎo)帕金森病小鼠模型，發(fā)現(xiàn)腸道源性的α-突觸核 蛋白可自發(fā)聚集，并通過(guò)迷走神經(jīng)傳播至腦內(nèi)迷走神經(jīng)背核、孤束核等腦區(qū)中兒茶酚胺類、乙酰膽堿能神經(jīng)元，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元死亡、腸道功能紊亂、運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能障礙。此外，他們還觀察到單轉(zhuǎn)Tau蛋白也存在類似的傳播機(jī)制，提示阿爾茨海默病可能也具有相似的傳播方式。

研究還比較了雙轉(zhuǎn)兩種致病蛋白與單轉(zhuǎn)小鼠間存在的播散速度、范圍及行為學(xué)改變的差異，進(jìn)一步證實(shí)不同致病蛋白會(huì)形成聚集復(fù)合體并更快播散至更廣泛范圍，為突觸核 蛋白病等相關(guān)疾病提供了重要的研究依據(jù)，提示蛋白聚集體在致病過(guò)程中的復(fù)雜性和多樣性。值得注意的是，該項(xiàng)新開發(fā)的突觸核 蛋白聚集體探針18F-F0502B成功應(yīng)用于檢測(cè)小鼠腸道α-突觸核 蛋白聚集體，并取得良好效果，進(jìn)一步拓展了這一全新探針的未來(lái)應(yīng)用范圍，為帕金森綜合征早期診斷提供了新的潛在技術(shù)手段。

空軍軍醫(yī)大學(xué)項(xiàng)捷、唐靜榮、康飛為共同第一作者，葉克強(qiáng)教授、武勝昔教授、項(xiàng)捷研究員為本文通訊作者。研究工作得到了空軍軍醫(yī)大學(xué)汪靜教授的指導(dǎo)。該研究受國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、科技創(chuàng)新2030-腦科學(xué)與類腦研究重大項(xiàng)目、博士后創(chuàng)新人才支持計(jì)劃等資助。

針對(duì)帕金森患者中α-Syn異常聚集的病理特征，集萃藥康自主研發(fā)構(gòu)建了B6-hSNCA A53T（Strain NO. T054329）及B6-hSNCA E46KA53T（Strain NO. T054322）帕金森小鼠模型，可有效模擬帕金森患者疾病發(fā)生發(fā)展行為及病理表征，并用于針對(duì)α-Syn異常聚集所引起的帕金森相關(guān)治療藥物的篩選、安全性評(píng)價(jià)及發(fā)病機(jī)制研究。其中B6-hSNCA E46KA53T雙突變模型相對(duì)于單突變B6-hSNCA A53T模型，具有發(fā)病更早，α-Syn聚集程度更高，形態(tài)和結(jié)構(gòu)更加豐富等特點(diǎn)，為藥物開發(fā)及發(fā)病機(jī)制研究提供了更精準(zhǔn)的臨床前評(píng)價(jià)動(dòng)物模型。

集萃藥康基于對(duì)神經(jīng)疾病動(dòng)物模型和其臨床前評(píng)價(jià)體系的深刻理解，針對(duì)同種疾病的不同致病機(jī)制構(gòu)建了多種小鼠模型，并搭建了相關(guān)的臨床前神經(jīng)精神類服務(wù)平臺(tái)，目前提供阿爾茨海默、帕金森、亨廷頓舞蹈癥、漸凍癥、ATTR、DMD、疼痛等疾病模型和臨床前藥物評(píng)價(jià)服務(wù)。

平臺(tái)具有成熟穩(wěn)定的高難度給藥技術(shù)，如顱內(nèi)注射、套管給藥、鞘內(nèi)注射等多種給藥方式，可用于跨血腦屏障藥物遞送，成功率高達(dá)90%以上。同時(shí)配備全面先進(jìn)的多種行為學(xué)檢測(cè)儀器及經(jīng)驗(yàn)豐富的病理學(xué)分析平臺(tái)等，可同時(shí)為不同類型神經(jīng)精神類藥物的臨床前藥物評(píng)價(jià)場(chǎng)景提供高品質(zhì)的臨床前檢測(cè)服務(wù)。