模型介紹

MYBPC3 基因編碼心肌肌球蛋白結合蛋白 C（cMyBP-C），這是一種與粗肌絲相關的蛋白質，通過調節(jié)肌動蛋白 - 肌球蛋白橫橋相互作用，在調控心肌收縮和舒張過程中發(fā)揮關鍵作用。它如同一個 “剎車裝置”，限制過度的橫橋循環(huán)，維持肌節(jié)結構完整性和鈣敏感性。MYBPC3 KO小鼠表現(xiàn)出離心性肥厚型心肌病，其特征為左心室擴張、收縮功能降低以及心電圖異常（如 ST 段抬高）。這些小鼠還表現(xiàn)出肌球蛋白循環(huán)動力學加快和心律失常易感性增加的現(xiàn)象，與人類 MYBPC3 相關心肌病的病理特征相似。 

驗證數(shù)據(jù)

① 蛋白敲除驗證

圖 1. Mybpc3 KO小鼠心臟中不表達 MYBPC3 蛋白

② Mybpc3 KO小鼠在出生后第 14 天表現(xiàn)出離心性肥厚型心肌病

圖 3.  Mybpc3 KO小鼠在 P14 時的超聲數(shù)據(jù)

超聲心動圖分析顯示，與野生型對照小鼠相比，Mybpc3 KO小鼠心臟顯著增大。Mybpc3 KO小鼠心臟在舒張末期室間隔厚度（IVSd）和舒張末期左心室后壁厚度（LVPWd）均顯著增加，符合心肌肥厚特征。同時，左心室舒張末期容積（LVEDV）和收縮末期容積（LVESV）病理性升高，射血分數(shù)（EF）和縮短分數(shù)（FS）降低，共同表明心室擴張和收縮功能受損。這些結構和功能異常表明，Mybpc3 基因缺失與青春期離心性肥厚型心肌病的發(fā)生存在因果關系，重現(xiàn)了人類 MYBPC3 相關心肌病的特征。

③ Mybpc3 KO小鼠的心臟病理特征

圖3  3月齡Mybpc3 KO小鼠心臟的病理分析

與野生型對照小鼠相比，Mybpc3 KO小鼠心臟顯著增大，心臟重量與體重比（HW/BW）顯著升高。通過H&E染色和Masson染色的組織病理學分析顯示，Mybpc3 KO小鼠心臟中存在明顯的心肌細胞肥大和廣泛的心肌纖維化，表現(xiàn)為心肌纖維增大和膠原沉積，尤其在血管周圍和間質區(qū)域更為明顯。這些結構異常與離心性肥厚的表型特征一致，反映了代償性適應性重塑和進行性病理失代償。值得注意的是，纖維化病變呈斑片狀分布，表明在缺乏功能性 Mybpc3 的情況下，由于持續(xù)的生物力學應力導致細胞外基質更新失調。