家族性高乳糜微粒血癥動物模型
家族性乳糜微粒血癥綜合征( Familial Chylomicronemia Syndrome,FCS)是一種主要以高甘油三脂血癥、急性/復(fù)發(fā)性胰腺炎、腹痛、肝脾腫大、爆發(fā)性黃色瘤、脂性視網(wǎng)膜等臨床癥狀為特征的一種常染色體隱性遺傳疾病。APOC3蛋白主要由肝臟分泌，可抑制脂蛋白脂肪酶和肝脂肪酶；同時可以抑制肝臟對富含甘油三酯顆粒的攝取，是甘油三酯代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。臨床研究表明甘油三酯的脂蛋白(TRL)清除率的降低與血漿APOC3水平升高密切相關(guān)。因此靶向APOC3開發(fā)藥物降低其表達(dá)或阻斷其功能可治療高甘油三酯血癥病人并降低其罹患心血管疾病的風(fēng)險。
模型簡介
集萃藥康運(yùn)用基因編輯技術(shù)將人類APOC3基因轉(zhuǎn)入小鼠中，構(gòu)建了B6-hAPOC3- Tg小鼠，該品系可自發(fā)出現(xiàn)高甘油三酯血癥，不僅可以作為一種高甘油三酯血癥小鼠模型，也可滿足靶向APOC3的抗體藥物，反義核苷酸藥物以及小核酸藥物的體內(nèi)藥效測試需求。
模型驗證數(shù)據(jù)
（1）B6-hAPOC3-Tg小鼠出現(xiàn)高脂血癥表型
圖1 B6-hAPOC3-Tg 小鼠血脂水平檢測
6周齡B6-hAPOC3-Tg小鼠血漿中甘油三脂以及膽固醇水平顯著高于B6J對照。數(shù)據(jù)以Mean±SD展示，n=4~9。****, p<0.0001 by unpaired t test。
小核酸藥物藥效評價
圖2 B6-hAPOC3-Tg 小鼠APOC3蛋白水平檢測
在陽性小核酸藥物的干預(yù)下，B6-hAPOC3-Tg 小鼠 hAPOC3 蛋白水平下降。數(shù)據(jù)以Mean±SEM展示，n=4~5。
圖3 B6-hAPOC3-Tg 小鼠血脂水平檢測
在陽性小核酸藥物的干預(yù)下，B6-hAPOC3-Tg小鼠TG、Chol、LDL-C得到明顯降低。數(shù)據(jù)以Mean±SEM展示，n=4~5。