集萃藥康以野外捕獲的野外小鼠作為供體，通過體外受精技術以及子代的多次回交和基因鑒定篩選，建立了以C57BL/6JGpt為受體的野外來源1號染色體置換系小鼠并命名為“野化鼠”，在遺傳背景清晰的近交系小鼠中引入野外小鼠1號染色體上的基因信息，為復雜性狀相關基因的克隆分析帶來了便利，也為解析新的信號通路和疾病機制提供了新資源。

在眾多的野化鼠品系中，我們篩選到一個具有顯著代謝異常表型的品系B6-Chr1YP1（品系編號為D000750，簡稱750），并對該品系進行了一系列驗證。該品系雄鼠在正常飼料（脂肪含量6%）喂養(yǎng)下，10周前體重與C57BL/6JGpt無顯著差異，10周齡后表現(xiàn)出自發(fā)肥胖，并隨著肥胖程度的加重，出現(xiàn)高脂血癥、脂肪肝等代謝異常。在高脂飼料喂養(yǎng)下，該品系雄鼠較B6表現(xiàn)出更嚴重的肥胖、高脂血癥和脂肪肝表型，可以提供更大的藥效評價窗口。

1. 野化鼠750構建策略

圖1. B6-ChrYP1（野化鼠750）模型構建方法

2. 野化鼠750模型驗證數(shù)據(jù)

（1）體重曲線和體脂比

圖2. 野化鼠750呈現(xiàn)自發(fā)肥胖表型

雄性野化鼠750在10周前體重與B6J（C57BL/6JGpt）雄鼠無顯著差異，10周齡后逐步出現(xiàn)自發(fā)肥胖表型；在17周齡和23周齡時，野化鼠750體脂比顯著高于對照B6J雄鼠。

（2）脂肪重量

圖3. 野化鼠750不同臟器組織脂肪重量檢測

26周齡時與B6J（C57BL/6JGpt）相比，野化鼠750皮下（Sub）、附睪（Epi）和腸系膜（Mes）白色脂肪和肝臟的重量顯著升高。

（3）正常飼料和Western Diet飼料喂養(yǎng)下的血脂情況

  圖4. 野化鼠750在不同周齡的血脂檢測

8周齡野化鼠750和C57BL/6JGpt同步進行普通飼料（CD: Chow diet）和西方飼料（WD: Western diet）喂養(yǎng)。在喂養(yǎng)6周、10周、14周和18周時進行血脂檢測，野化鼠750在正常飼料喂養(yǎng)下出現(xiàn)自發(fā)膽固醇（Chol、LDL-C）升高，在西方飲食（Western diet）誘導下，膽固醇水平上升更為明顯，并明顯高于B6J喂養(yǎng)西方飲食組。

（4）正常飼料和Western Diet飼料喂養(yǎng)下的肝臟病理情況

圖5. 野化鼠750在不同周齡的肝臟HE染色結果

8周齡野化鼠750和C57BL/6JGpt同步進行普通飼料（CD: Chow diet）和西方飼料（WD: Western diet）喂養(yǎng)。在喂養(yǎng)6周、10周、14周和18周時分別進行肝臟病理檢測。結果顯示，WD喂養(yǎng)6周后，野化鼠750出現(xiàn)明顯的脂肪肝，喂養(yǎng)14周后發(fā)展為NASH/MASH，表型比C57BL/6JGpt更明顯。

3. 野化鼠750藥效數(shù)據(jù)

（1）藥物Tirzepatide干預

圖6. Tirzepatide在野化鼠750中的藥效響應

在Tirzepatide的干預下，野化鼠750的體重、攝食量、體脂比顯著降低，并呈現(xiàn)出劑量依賴效應，高劑量組效果更顯著。

（2）藥物MGL-3196干預

圖7. MGL-3196在野化鼠750中的藥效響應

MGL-3196顯著降低WD喂養(yǎng)后的野化鼠750的Chol和LDL-C水平。野化鼠750展現(xiàn)出比B6更大的藥效窗口。