肝臟是物質(zhì)和能量代謝的重要樞紐，通常在酒精、藥物、有毒化合物等作用下，會(huì)造成急性或慢性肝損傷，如果得不到有效緩解，可進(jìn)一步惡化為肝纖維化、肝硬化或肝癌。因此，實(shí)驗(yàn)性肝病動(dòng)物模型對(duì)研究肝病發(fā)病機(jī)理、篩選治療藥物有重要意義。根據(jù)研究報(bào)導(dǎo)，肝臟疾病模型根據(jù)其發(fā)病歷程主要分為急/慢性肝損傷動(dòng)物模型、脂肪肝動(dòng)物模型、肝纖維化動(dòng)物模型、肝硬化動(dòng)物模型、肝癌動(dòng)物模型等幾大類型。

代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）是無酗酒史患者肝臟中出現(xiàn)大量脂肪積累的病癥。代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）不僅表現(xiàn)為肝臟的脂肪樣病變，還伴隨出現(xiàn)肝小葉內(nèi)炎癥、細(xì)胞空泡化以及纖維化。臨床前動(dòng)物模型研究是開發(fā)新型抗NASH/MASH藥物必不可少的步驟。集萃藥康開發(fā)了一系列飲食或基因突變誘導(dǎo)的MASH小鼠模型用于臨床前藥效測(cè)試。

模型推薦：B6-Alms1-del MASH

ALMS1是一個(gè)與人類Alstr?m綜合征相關(guān)的基因，該基因突變/缺失會(huì)出現(xiàn)兒童肥胖、發(fā)育遲緩、高脂血癥、心肌疾病及Ⅱ型糖尿病等代謝綜合征。集萃藥康采用基因編輯技術(shù)對(duì)鼠源Alms1基因8號(hào)外顯子特定序列造成11bp堿基缺失，使小鼠Alms1基因提前終止翻譯，形成具有肥胖、糖尿病及代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病綜合表型的Alms1突變小鼠模型。它在普通飼料（CD）的喂養(yǎng)下即可出現(xiàn)肥胖、中度高血糖癥狀，且隨著年齡增長，高脂血癥以及肝臟損傷會(huì)逐漸惡化。西方飲食飼料（WD）的喂養(yǎng)會(huì)加速其代謝紊亂和肝臟損傷進(jìn)程。相較BKS-db MASH模型，B6-Alms1-del MASH模型還具備中度肝臟纖維化的特點(diǎn)，可用于評(píng)估抗NASH/MASH藥物對(duì)肝臟纖維化的治療效果。

圖1. B6-Alms1-del小鼠在正常飼料（CD）喂養(yǎng)下，21周齡時(shí)出現(xiàn)了脂肪肝表型，但評(píng)分只有4.2分，未到達(dá)MASH程度。 B6-Alms1-del小鼠在西方飲食（WD）喂養(yǎng)下，6周后就表現(xiàn)出明顯的脂肪變性、炎癥、氣球樣病變以及中等程度纖維化。NAS評(píng)分為6.0分，纖維化評(píng)分為1.6分。 

藥效案例：

將西方飲食誘導(dǎo)6周后的B6-Alms1-del小鼠根據(jù)ALT指標(biāo)進(jìn)行隨機(jī)分組，按照組別分別給予溶媒、藥物MGL-3196和Semaglutide，給藥的同時(shí)依然維持西方飲食喂養(yǎng)，評(píng)估藥物在小鼠體內(nèi)的藥效。其中，C57BL/6JGpt正常飲食小鼠給予溶媒作為正常對(duì)照組。

圖2. 藥物MGL-3196和Semaglutide一定程度緩解B6-Alms1-del小鼠的脂肪變性和纖維化表型，評(píng)分得到一定程度降低。