系統(tǒng)性紅斑狼瘡
系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）是一種典型的自身免疫性疾病，以患者血液中存在大量的自身抗體和多器官受累為主要臨床特征。目前的研究表明遺傳、內(nèi)分泌、感染、免疫異常和一些環(huán)境因素均可能引起SLE，因此SLE的發(fā)病機理和各類創(chuàng)新藥物/療法亟需被闡述。
模型資源
SLE模型 | 降植烷（Prsitane）誘導(dǎo)小鼠SLE | 免疫重建小鼠誘導(dǎo)SLE模型 | ||
模型特點 | Trex1基因敲除，cGAS-STING-IFNα信號通路激活天然免疫 | hBAFF過表達(dá)，B細(xì)胞激活，抗體水平升高 | 激活天然免疫和適應(yīng)性免疫 | 人源化免疫系統(tǒng)pDC細(xì)胞激活 |
B6-hBAFF小鼠
模型簡介
BAFF是一種B細(xì)胞激活因子（B-cell-activating factor of the tumour-necrosis-factor family，BAFF），別名TNF superfamily member 13b（TNFSF13B）。BAFF通常在SLE患者體內(nèi)過度表達(dá)，并與該疾病的發(fā)病機制密切相關(guān)。過量的 BAFF 表達(dá)可以增加自身反應(yīng)性 B 細(xì)胞，驅(qū)動自身免疫反應(yīng)。
集萃藥康利用基因編輯技術(shù)制作了過量表達(dá)人源 BAFF 的轉(zhuǎn)基因小鼠，與野生型小鼠相比，該轉(zhuǎn)基因小鼠的 IgG、IgA 和 IgM 顯著升高，同時抗dsDNA抗體水平也顯著升高，且小鼠體內(nèi)的抗體水平隨著年齡的增長而逐漸升高，該轉(zhuǎn)基因小鼠的腎臟病理指數(shù)顯著升高，適用于靶向B細(xì)胞及B細(xì)胞BTK通路等藥物在SLE、狼瘡腎炎疾病中的藥效評價。
B6-hBAFF小鼠血清中IgA、IgM、IgG濃度持續(xù)升高，顯著高于對照組小鼠。Anti-dsDNA水平（右上）持續(xù)升高并在25周齡出現(xiàn)明顯的腎臟病變。
體內(nèi)藥效評價
使用貝利尤單抗（Belimumab）可有效緩解B6-hBAFF小鼠疾病表型。每周一次給B6-hBAFF小鼠腹腔注射10mpk貝利尤單抗，小鼠血清中IgA、IgM、IgG和Anti-dsDNA濃度均顯著性降低。
B6-Trex1-KO小鼠
模型簡介
TREX1 (DNase III)是哺乳動物細(xì)胞的主要 3′-5′DNA核酸外切酶，在細(xì)胞死亡和基因組DNA 降解中發(fā)揮主要作用。T013987 B6-Trex1-KO小鼠敲除了Trex1 基因，引起TREX1功能障礙，造成DNA累積，從而激活自身免疫反應(yīng)。該小鼠血清中Anti-dsDNA水平升高，同時出現(xiàn)多器官炎癥表型。該模型可用于評估Trex1相關(guān)信號通路在SLE中的潛在致病機制，為研究天然免疫介導(dǎo)的自身免疫疾病發(fā)病機制及評估SLE的潛在治療方案提供了有利的工具。
在野生型B6小鼠和 B6-Trex1-KO 小鼠中分別檢測血清中Anti-dsDNA水平。在 7 至 21周齡的雌性小鼠以及雄性小鼠中，B6-Trex1-KO 小鼠血清中Anti-dsDNA水平顯著高于對照野生型小鼠。
B6-Trex1-KO小鼠（6周齡）各組織臟器中炎性細(xì)胞浸潤增加：（A）腎臟病理切片，B6-Trex1-KO小鼠出現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤（黑色箭頭），出血（紅色箭頭）；（B）心臟病理切片，B6-Trex1-KO小鼠出現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤（黑色箭頭），心肌細(xì)胞壞死（紅色箭頭），間質(zhì)水腫（黃色箭頭）；（C）肝臟病理切片，B6-Trex1-KO小鼠出現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤（黑色箭頭），壞死（紅色箭頭箭頭），出血（黃色箭頭）；（D）脾臟病理切片，B6-Trex1-KO小鼠出現(xiàn)巨核細(xì)胞（黑色箭頭）。
G1：野生雌性小鼠，G3：B6-Trex1-KO雌性小鼠，G4：野生雄性小鼠，G6：B6-Trex1-KO雄性小鼠。上排，Scale Bar=500 μm；下排，Scale Bar=100 μm。
降植烷（Prsitane）誘導(dǎo)的小鼠SLE模型
造模方式：使用DBA/1JGpt、C57BL/6JGpt、BALB/cJGpt雌性小鼠造模，造模方法為腹腔注射降植烷（Prsitane）誘導(dǎo)。
注射Pristane后19周，進(jìn)行小鼠腎臟病理分析，結(jié)果顯示腎臟病變。