哮喘作為一種全球性健康問題，影響著2.6億人的呼吸系統(tǒng)健康，我國哮喘總?cè)藬?shù)已超6000萬。研究表明，孕期患有哮喘的母親，其子代罹患哮喘的風險顯著增加。盡管已有研究提示這種風險可能與胎兒期免疫系統(tǒng)的編程有關(guān)，但其具體分子體機制尚不明確。近日，九州大學Minako Ito團隊在Nature Communications發(fā)表了題為“Maternal asthma imprints fetal lung ILC2s via glucocorticoid signaling leading to worsened allergic airway inflammation in murine adult offspring”的研究論文。該研究借助小鼠模型首次揭示了母體哮喘通過糖皮質(zhì)激素信號通路影響胎肺II型固有淋巴細胞（ILC2）的功能狀態(tài)，從而導致子代成年過敏性氣道炎癥加劇的全新機制。

ILC2作為一類不依賴抗原識別的固有免疫細胞，通過分泌IL-5、IL-13等促炎細胞因子驅(qū)動II型炎癥，在哮喘的發(fā)病中扮演關(guān)鍵角色。研究不僅闡述了ILC2從胎兒到成年的“免疫記憶”傳承現(xiàn)象，更為深入理解孕期環(huán)境因素與子代哮喘風險之間的關(guān)聯(lián)提供了關(guān)鍵科學依據(jù)。 

一、研究結(jié)果

母體哮喘加劇子代成年過敏性氣道炎癥

研究團隊通過構(gòu)建卵清蛋白（OVA）誘導受孕小鼠的哮喘模型，觀察到其子代成年后在接觸塵螨抗原（HDM）時，肺組織嗜酸性粒細胞、ILC2數(shù)量較對照組（未經(jīng)過OVA刺激母體的后代）顯著增多，氣道高反應性和炎癥評分均顯著高于對照組。更關(guān)鍵的是，該效應與母子間抗原特異性無關(guān)聯(lián)——即便母體與子代接觸不同過敏原（OVA與HDM），子代中炎癥加劇的現(xiàn)象仍持續(xù)存在，這表明存在“抗原非依賴”的隔代傳遞機制。

圖1 母體哮喘以抗原非特異性方式加劇后代肺部炎癥

成年子代肺ILC2自主功能亢進是其炎癥加劇的核心因素

研究人員借助流式細胞術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，受孕哮喘小鼠模型子代中肺ILC2中，IL-5+、IL-13+細胞比例顯著高于對照組。體外培養(yǎng)實驗顯示，在IL-33刺激下，這些子代 ILC2分泌IL-5和IL-13的水平顯著升高。通過過繼轉(zhuǎn)移實驗進一步證實，將受孕哮喘小鼠模型子代的ILC2移植至ILC2缺陷小鼠后，受體小鼠肺內(nèi)嗜酸性粒細胞浸潤程度及ILC2活化水平均顯著高于對照組。上述結(jié)果表明，ILC2本身功能亢進是驅(qū)動炎癥加劇的核心因素，而非由局部微環(huán)境變化主導。

研究人員進一步在孕期對受孕哮喘小鼠模型注射抗IL-7Rα抗體，以清除胎鼠ILC2。結(jié)果顯示，子代成年后，其肺內(nèi)嗜酸性粒細胞數(shù)量、ILC2數(shù)量及細胞因子分泌水平均顯著降低。該實驗直接證實，胚胎期ILC2的異常編程是導致成年期炎癥加劇的必要條件，提示胚胎期可能是阻斷該病理進程的關(guān)鍵干預階段。

圖2 母體哮喘增強成年后代肺部2型固有淋巴細胞（ILC2s）

胎肺ILC2的基因表達與表觀遺傳重塑

研究人員對妊娠18天的胎肺組織進行分析，發(fā)現(xiàn)胎肺中ILC2已呈現(xiàn)活化狀態(tài)，關(guān)鍵基因如IL-1受體相關(guān)蛋白（Il1rl1）、轉(zhuǎn)錄因子Gata3及糖皮質(zhì)激素受體（Nr3c1）表達水平顯著上調(diào)。單細胞RNA測序結(jié)果顯示，通過亞群分析發(fā)現(xiàn)一類高表達Nr3c1的ILC2亞群比例顯著增加，這一現(xiàn)象提示胎兒時期ILC2已發(fā)生預先編程。

圖3 與對照組相比，母體哮喘模型中后代胎肺ILC2s表現(xiàn)出不同的基因表達

研究人員進一步利用單細胞染色質(zhì)轉(zhuǎn)座酶可及性高通量測序（scATAC-seq）技術(shù)發(fā)現(xiàn)，胎兒時期和成年子代肺ILC2中存在共同的染色質(zhì)開放區(qū)域，這些區(qū)域涉及MAPK信號通路和糖皮質(zhì)激素受體Nr3c1結(jié)合位點。該結(jié)果表明，母體哮喘誘導的表觀遺傳改變可從胎兒時期持續(xù)至成年階段，形成長期的表觀遺傳“記憶”。

圖4 母體哮喘模型中后代肺部ILC2s的表觀遺傳變化從胚胎期到成年期存在重疊

孕期糖皮質(zhì)激素暴露模擬受孕哮喘小鼠模型對子代ILC2的影響

研究人員檢測受孕哮喘小鼠胎鼠的羊水和血清，發(fā)現(xiàn)其中皮質(zhì)酮（糖皮質(zhì)激素）濃度顯著升高。為探究糖皮質(zhì)激素的作用機制，研究團隊通過孕期給予地塞米松（DEX）模擬高糖皮質(zhì)激素環(huán)境。實驗結(jié)果顯示，該處理組胎肺ILC2中Gata3、Nr3c1的表達水平，以成年期ILC2活化表型，均與受孕哮喘小鼠模型高度一致；  此外，接受DEX處理的子代成年后，在接觸HDM時引發(fā)的氣道炎癥和ILC2功能亢進現(xiàn)象同樣顯著加劇。上述發(fā)現(xiàn)表明，母體哮喘狀態(tài)下升高的糖皮質(zhì)激素是驅(qū)動胎兒ILC2編程的關(guān)鍵因素，且該激素與哮喘病理過程存在協(xié)同作用。

圖5 糖皮質(zhì)激素信號傳導參與哮喘易感性從母體到后代之間的傳遞

二、結(jié)論

本研究通過小鼠模型首次系統(tǒng)闡明，母體哮喘可通過糖皮質(zhì)激素信號通路重塑胎兒肺ILC2的基因表達譜與表觀遺傳狀態(tài)。這種免疫“印記”效應會持續(xù)至子代成年階段，導致ILC2對過敏原刺激的反應性顯著增高，最終加劇過敏性氣道炎癥。研究不僅揭示了胎兒時期免疫編程在哮喘跨代傳遞中的核心作用，更通過機制解析為早期干預提供了新靶點——靶向ILC2的糖皮質(zhì)激素信號或表觀遺傳調(diào)控，有望成為阻斷孕期自免炎癥風險向子代傳遞的潛在策略。