1. APC-min

Apc-min為自發(fā)腸道腺瘤模型，高脂飼料和普通飼料喂養(yǎng)至16周時，將小腸和結腸縱向剖開，顯微鏡下觀察腺瘤情況和進行病理檢測，可以明顯看到腺瘤的發(fā)生。

根據(jù)我們的觀察，常規(guī)飲食條件下，多數(shù)小鼠在8~9周齡時腸道出現(xiàn)增生物，5周齡及以下暫未發(fā)現(xiàn)腸道腺瘤。高脂飼料飼喂養(yǎng)條件下，5周齡小鼠可見少量腸道腺瘤，8周齡時多數(shù)會出現(xiàn)貧血并有較多腺瘤發(fā)生。另有文獻報道，化學（如DSS）、微生物實驗誘導會加劇腸道腫瘤及血便的發(fā)生。

在日常飼養(yǎng)過程中，注意觀察是否有血便情況。根據(jù)我們經(jīng)驗，7 周齡以下的小鼠偶見便血，7~9 周齡雄鼠約 25%~30%左右開始出現(xiàn)血便，隨小鼠年齡增長，血便比例會隨之增高。

2. MMTV-PyMT

MMTV-PyMT品系為乳腺癌模型，肺轉移需通過病理分析來進行確認。由于該模型是疾病模型，根據(jù)我們的經(jīng)驗，飼養(yǎng)過程中會有死亡的情況出現(xiàn)，一般情況下，陽性雄鼠20周、雌鼠16周后死亡比例快速增加。

MMTV-PyMT是轉基因模型，構建方案與經(jīng)典模型相同，理論上小鼠的表達和發(fā)病情況是一致的，但是MMTV-PyMT片段隨機轉入小鼠的基因組中，不同模型間插入的位置和拷貝數(shù)不完全相同，所以表型也會有細微的差異。該品系6周小鼠已經(jīng)發(fā)生乳腺癌，部分小鼠有肺轉移的情況，隨著周齡的增長，肺轉移的比例增加。

在生產(chǎn)繁育過程中，陽性鼠大約在10W左右會發(fā)現(xiàn)可見腫瘤，常見于腹部、臉頰及臀部等。飼養(yǎng)及實驗人員需要更加細致的觀察動物個體，及時淘汰安樂死腫瘤體積過大的動物。

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1. NCG及NCG相關背景品系常見飼養(yǎng)問題

1.1. 飼養(yǎng)過程中出現(xiàn)狀態(tài)不佳甚至死亡情況

NCG及NCG相關背景品系是重度免疫缺陷模型，對病原體易感，對飼養(yǎng)環(huán)境的要求很高，需要在SPF級屏障設施內(nèi)飼養(yǎng)。飼養(yǎng)環(huán)境清潔消毒不足，會造成環(huán)境微生物富集，對這一類小鼠帶來健康風險。

小鼠的個體差異、身體機能差異、應激反應、飼養(yǎng)環(huán)境的改變等，可能會造成條件性致病菌侵襲，進而引起腸系膜變薄、腸屏障破壞、促使腸道菌群移位、引起肝臟和脾臟等臟器感染。在繁育過程中，小鼠也可能會因產(chǎn)仔、交配等原因，造成泌尿、生殖系統(tǒng)感染。這些因素都可能會造成小鼠的狀態(tài)不佳甚至死亡。

建議這一類小鼠嚴格控制飼養(yǎng)在屏障環(huán)境中，并保持飼養(yǎng)環(huán)境的衛(wèi)生。小鼠接觸的所有物料都保證徹底滅菌。

1.2. 幼齡小鼠炸毛問題

飼養(yǎng)環(huán)境、運輸應激和脫水等都有可能會造成NCG小鼠炸毛的發(fā)生。分籠、新接小鼠時建議適應性飼養(yǎng)5-7天，必要時輔助飲食（籠盒內(nèi)放置少量碎飼料）、輔助飲水（籠盒內(nèi)放置無菌的代水凝膠或果凍），炸毛情況基本都會緩解。

小鼠周齡越小，對運輸應激的反應越大，建議運輸5W左右小鼠，適應性飼養(yǎng)一周后開始實驗。

藥康設施采用自動飲水系統(tǒng)，如更換飲水方式，部分小鼠可能不會飲水，在飼養(yǎng)過程中需要注意觀察小鼠的飲水情況，保持飲水嘴處有液體掛滴，必要時輔助飲水（籠盒內(nèi)放置無菌的代水凝膠或果凍），以避免小鼠發(fā)生脫水情況。

1.3. 小鼠轉圈行為

小鼠繞籠盒內(nèi)轉來轉去，可能是刻板行為，刻板行為是一種重復的、不變的、無明顯目標和作用的行為。當環(huán)境突然改變、動物對新環(huán)境極度不適應、或環(huán)境豐榮不足時，轉圈現(xiàn)象就有可能會出現(xiàn)。

另外，多原因引發(fā)的前庭綜合征也可能造成此類現(xiàn)象（嚴重的可能會表現(xiàn)為翻滾、無法站立等行為）。NCG為重度免疫缺陷小鼠，一些常見的環(huán)境菌有一定幾率引起前庭綜合征，但這類情況一般為散發(fā)性的，通常在健康動物的籠子里發(fā)現(xiàn)異常的個體，并不影響群體中的其他小鼠甚至在同一籠中的其他小鼠。

當遇到未知原因的小鼠轉圈行為后，可通過簡單的懸尾操作來分辨其原因，如懸尾后小鼠平衡感正常，則優(yōu)先考慮是刻板行為。

1.4. 飼養(yǎng)中小鼠出現(xiàn)活動差、體重下降、被毛不光澤

NCG 小鼠毛發(fā)相比其它小鼠，色澤本身會存在一些差異，屬于正?，F(xiàn)象。但如果 NCG 小鼠出現(xiàn)活動差、飲食下降、體重下降和被毛不光澤的情況，需要考慮小鼠飲食和飼養(yǎng)環(huán)境因素，如飼養(yǎng)室溫濕度、籠盒進風口氣流速度及氣流量、飲食飲水、微生物控制等。

2. 裸鼠

2.1. 裸鼠長毛

裸鼠不是體表無毛，其毛囊與同窩出生的正常有毛鼠相比，從組織學切片來看，毛囊數(shù)量和功能均沒有差別，能夠產(chǎn)生正常的毛根和毛桿。對于純合子來說，由于Foxn1基因功能缺失，毛桿中缺乏角蛋白（由Foxn1控制表達）變得非常纖弱，絕大部分毛桿不能正常穿透表皮，而是扭曲盤繞在膨脹的毛囊漏斗內(nèi)。因此，皮膚眼觀上為光裸的，但實際上裸鼠出生后約10天左右，在頭部、頸部可見稀疏的毛發(fā)生長。隨著周齡增加，在軀干的其他部位也可見稀疏毛發(fā)生長。隨著周齡增加，在軀干的其他部位也可見稀疏毛發(fā)生長。這些穿透了表皮的毛桿也是嚴重扭曲的，而且經(jīng)常在長到應有長度前就折斷了。 

根據(jù)藥康的飼養(yǎng)觀察，裸鼠在4~6周會周期性長毛及褪毛，一般情況下6-8周毛褪干凈，如果7周時小鼠再次開始長毛，此時毛發(fā)不易脫落，這部分稀疏的毛發(fā)不會影響實驗進行。

2.2. 裸鼠眼部問題

1）瞇眼“流淚”：裸鼠沒有睫毛，異物容易進入眼部，眼部受到異物刺激后，會出現(xiàn)瞇眼、“流淚”等現(xiàn)象，這種現(xiàn)象一般在3-6周齡較多，再大一點會逐漸減少直至沒有?？捎蒙睇}水沖洗，用脫脂棉或者較軟的紙，清理擦拭處理。

2）異常分泌物：裸鼠眼部受環(huán)境異物刺激后，可能會產(chǎn)生分泌物，該情況較其他品系常發(fā)。如果籠盒內(nèi)小環(huán)境中含細小的纖維性粉塵過多，這些纖維性物質甚至可能會在聚集在小鼠眼瞼內(nèi)。如小鼠生活環(huán)境未改善，可能會進一步引起眼瞼腫脹、結膜發(fā)紅和漿液性分泌物等典型的結膜炎癥狀。

2.3. 裸鼠皮膚問題

1）裸鼠皮膚褶皺或破損

正常裸鼠皮膚是粉紅色、有彈性的，無毛或微絨毛，根據(jù)裸鼠的年齡和營養(yǎng)狀況會呈現(xiàn)出不同的皮膚褶皺狀態(tài)。當然，如果裸鼠處于脫水的狀態(tài)也會表現(xiàn)出皮膚皺褶，同時伴有皮膚干燥的情況，可通過將皮膚拎起來觀察其恢復速度來判斷。如果皮膚褶皺恢復的較慢，并且皮膚有干燥的情況，則小鼠可能存在脫水的情況，建議觀察小鼠飲水情況，保證小鼠攝入足夠水分。

如發(fā)現(xiàn)裸鼠身上有點狀皮膚破損的情況，多見于小鼠打架造成的外傷，雄鼠居多。由于裸鼠無毛，打架后造成的皮膚損傷會非常明顯。運輸過程中在運輸盒內(nèi)少量噴灑酒精或增加避難空間，可以有效減少小鼠打架的現(xiàn)象。接收到小鼠后，建議一個籠盒內(nèi)放置來自同一包裝盒的小鼠，同時降低飼養(yǎng)密度，增加筑巢材料或福利玩具，可有效的降低飼養(yǎng)過程中的打架風險。

2）裸鼠皮膚分層

裸鼠皮膚分層是一種正常的情況，主要是由于全身不同部位皮膚毛囊處于不同的生長發(fā)育階段，進而導致不同部位的皮膚厚度不一。

以目前裸鼠的飼養(yǎng)繁育情況來看，設施內(nèi)大部分的裸鼠可能發(fā)生過或正在發(fā)生或即將發(fā)生輕重不一的皮膚分層。皮膚分層不會對裸鼠的飼養(yǎng)繁育造成影響，發(fā)現(xiàn)皮膚分層無需做特殊處理。

1. BKS-DB

1.1. 飼養(yǎng)相關

1.1.1. 飼養(yǎng)及操作注意事項

由于糖尿病小鼠具有“三多一少”的癥狀（多飲、多食、多尿和體重減少），在日常飼養(yǎng)中要給予特殊照料。需注意以下幾點：

1) 動物屏障設施飼養(yǎng)，病原體存在會延遲或阻止糖尿病的發(fā)生；

2) 提供足夠的食物和水，經(jīng)常檢查以保證足夠的供應，確保小鼠能夠正常獲得水和食物（肥胖小鼠在尋找食物和水方面更困難）；

3) 因為有多尿特征，飼養(yǎng)期間小鼠籠盒較容易潮濕和臟，會對小鼠的健康狀況產(chǎn)生影響，建議加大墊料更換頻率，一般1~2天更換一次墊料，操作時避免給小鼠壓力，減少應激反應；

4) 適當適當降低飼養(yǎng)密度；

5) 測隨機血糖的最 佳時期是在早上（在一晚上很好的休息和飲食之后），且平行實驗測試時間點需要一致；

6) 采用相同的采血方式；

7) 避免小鼠運輸?shù)竭_后立即開始實驗（適應環(huán)境非常關鍵，至少適應1w）；

8) 該品系部分小鼠從十二周或更早時期可能會出現(xiàn)并發(fā)癥，嚴重時也會有小鼠死亡。如發(fā)生死亡，建議及時剖檢以明確原因。

1.1.2. BKS-DB小鼠如何辨認肥胖表型？

純合子小鼠體型肥胖，屁 股肥大，較寬，腿短，如下圖可以明顯的看出左邊的野生小鼠兩腿之間的距離較近，腿長，體型偏瘦；右邊的純合子小鼠體型肥胖，屁 股肥大，較寬，腿短。

1.1.3. 飼養(yǎng)過程中出現(xiàn)小鼠狀態(tài)不佳的原因

BKS-DB血糖升高，多飲多尿，需要增加換籠頻次，如換籠周期長，小鼠會趴在墊料上移動身體，造成表皮磨損。BKS-DB小鼠血糖高，傷口愈合緩慢，若毛發(fā)皮膚長時間處于潮濕狀態(tài)，容易出現(xiàn)皮膚潰爛不愈合。

建議：

1）增加頻率換籠，每周至少3次，放置合適密度的小鼠。

2）皮膚損傷小鼠建議使用碘伏進行皮膚消毒，保持皮膚干燥。

3）增加小鼠磨牙玩具。

1.2. 血糖波動大

BKS-DB一般在4~8W開始血糖升高， 8~12W之前因胰島β細胞代償性增生，小鼠處于中度高血糖，8~12W之后因胰島β細胞萎縮、凋亡后，血糖不受控，進入重度高血糖階段。（Coleman DL (1982) Diabetes-obesity syndromes in mice. Diabetes 31: 1–6.）

4~8 W為血糖快速升高期，該期間小鼠血糖浮動范圍較廣，不同個體間的血糖差異也較大，如果采用此周齡段的小鼠進行實驗，建議實驗前嚴格測血糖分組，且實驗結果可能會有一定的誤差。

8W以后血糖值漸漸趨于一致，但仍然存在個體差異導致血糖不均一的情況，建議采購20%~30%的富余量。我們發(fā)鼠前不對血糖進行質控，如您實驗對于血糖要求比較高，可以考慮付費測量血糖，方法為斷尾測血糖，默認不打耳標，如有打耳標需求，須在下單前溝通。

另外，環(huán)境刺激、小鼠狀態(tài)、測量時間，飽腹程度（禁食時間）等都會影響血糖測定。建議飼養(yǎng)在屏障設施中，保證飲水和飲食充足，勤換墊料，減少應激，統(tǒng)一測血糖時間和采血方式，接收到小鼠后 進行1~2周適應性飼養(yǎng)再開始檢測和實驗，以減小誤差。

1.3. 便秘或腹瀉

BKS-DB可能出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變（糖尿病并發(fā)癥），該并發(fā)癥可能引起腹瀉和便秘交替出現(xiàn)，這是BKS-DB作為糖尿病模型常見的并發(fā)癥之一。

對于已經(jīng)出現(xiàn)便秘或腹瀉的小鼠，請勤換墊料，保證飼養(yǎng)環(huán)境的干燥和衛(wèi)生，減少肛門受污染而引起肛周膿腫的風險。同時需要加強動物的健康觀察，及時清潔肛周污物，防止肛周堵塞影響動物排便。必要時可輔助便秘小鼠排便。對于動物出現(xiàn)持續(xù)性腹瀉或體重持續(xù)下降情況，請結合動物健康狀態(tài)考慮安樂死。

1.4. 皮膚破潰不易愈合

這是BKS-DB作為糖尿病模型常見的并發(fā)癥之一。糖尿病小鼠由于血糖高，皮膚組織糖原含量增高，導致小鼠傷口愈合延遲。任何細微的傷口都可能會因此導致破潰擴大。針對該情況，盡量避免小鼠出現(xiàn)傷口是保障小鼠皮膚屏障完整性的最 佳措施：

1）對飼養(yǎng)環(huán)境進行檢查，防止飼養(yǎng)環(huán)境有尖銳物引起皮膚出現(xiàn)損傷的可能性；

2）減少小鼠的飼養(yǎng)密度，減少同籠動物相互活動可能引起的細微傷口；

3）提高換籠頻率，保障飼養(yǎng)環(huán)境干燥與清潔衛(wèi)生；

4）若對該疾病模型小鼠進行注射給藥等操作，需考慮藥物給藥頻率及藥液吸收程度，推薦選擇細針頭，考慮散點注射，同時操作結束觀察進針部位創(chuàng)口情況，做好護理。

如動物已出現(xiàn)嚴重的破潰，或破潰面積較大，則需要及時對動物進行安樂死。

1.5. 腎臟并發(fā)癥

BKS-DB是經(jīng)典的糖尿病模型，部分小鼠會出現(xiàn)腎病并發(fā)癥，但不是每只小鼠都會發(fā)生，而且嚴重程度也不一樣，可以結合體重和血糖等指標綜合判斷。一般情況下，部分小鼠在16W開始出現(xiàn)嚴重的腎臟并發(fā)癥，表現(xiàn)為腎臟組織粘連、無法取出完整腎臟做病理學檢測，或出現(xiàn)小鼠死亡的情況。部分血糖較高的小鼠可能會在12W甚至更早出現(xiàn)類似嚴重腎臟并發(fā)癥。如進行血糖相關研究，建議您在實際入組數(shù)量的基礎上額外采購20%~30%以上的富余量，或者選擇較早周齡取材。如進行糖腎相關研究，需嚴格設置入組指標，選擇合適的小鼠入組實驗。另外，易出現(xiàn)批次間差異，建議批次內(nèi)比較。

一般對于腎臟病變的評價指標有病理切片、血生化和尿生化，其中尿生化數(shù)據(jù)是相對最不穩(wěn)定的，建議結合其他兩項檢測來進行判斷。

2. NOD/LtJGpt

NOD/LtJGpt會發(fā)生I型糖尿病，小鼠病發(fā)后會出現(xiàn)體型消瘦、多飲、多尿（籠盒潮濕），白細胞浸潤胰島現(xiàn)象，胰臟胰島素的含量在雌鼠大約12周時顯著降低，在雄鼠中則要晚幾周。NOD/LtJGpt飼養(yǎng)過程中需注意以下幾點：

1）因為有多尿特征，飼養(yǎng)期間小鼠籠盒較容易潮濕和臟，會對小鼠的健康狀況產(chǎn)生影響，建議加大墊料更換頻率。

2）加強對繁殖種鼠的觀察，種鼠發(fā)病會影響代乳，進而影響小仔數(shù)量，種鼠發(fā)病后及時淘汰。

3）小鼠會在8W以后出現(xiàn)理毛現(xiàn)象，單獨飼養(yǎng)后此現(xiàn)象會得到緩解。

4）部分小鼠病發(fā)后會伴隨眼睛病發(fā)癥。

3. DIO

3.1. 造模建議

B6小鼠會有一定的比例喂不胖，根據(jù)我們的實驗統(tǒng)計，大致比例在20%，因此藥康在造模時放大25%富余量小鼠，保障提供的小鼠均體重達標。如為自行造模，在設計實驗時注意訂購富余量小鼠。

3.2. 飼養(yǎng)及操作注意事項

飼養(yǎng)環(huán)境：需需保持飼養(yǎng)環(huán)境的安靜（噪聲、震動等干擾盡可能減少），有助于小鼠盡快適應新的生活環(huán)境。

適應性飼養(yǎng)：在運輸?shù)倪^程中，小鼠的體重會降低，但是適應性飼養(yǎng)后一般會恢復，建議給予動物兩周左右的適應期。

飲水：必須保證小鼠有充足的飲水，足夠的水源供給在小鼠維持體重增長方面起著重要作用。

飲食：因 DIO 飼喂的為 60%高脂飼料，所以建議每周徹底更換 2-3 次飼料，防止飼料變質。另外，可將少量碎飼料放在籠盒內(nèi)方便小鼠取食。

墊料：不推薦使用玉米芯（可考慮使用刨花墊料），因為小鼠會吃玉米芯產(chǎn)生飽腹感但卻得不到任何的熱量。這會導致小鼠不能吃足夠多的高脂飼料，不能如期增長體重。

操作：換籠或日常操作小鼠時，動作盡可能輕柔、舒緩，盡量用手取代鑷子進行稱重操作，測血糖、稱重都會給小鼠造成應激，應激很易導致體重不再上升或者增長緩慢。另外，在適應期內(nèi)不建議頻繁稱重操作，一般每兩周固定一天對小鼠進行稱體重并記錄。

監(jiān)測血糖：在整個實驗過程中保持每天同一時間來檢測血糖是非常重要的，且平行實驗測試時間點需要一致，這樣可以得到相對一致的數(shù)據(jù)。檢測血糖的最好時間在早晨，因為此時小鼠最活躍，而且經(jīng)過夜間覓食，小鼠早晨的血糖含量是比較高的。

特殊護理：① 因高脂飼料硬度較低不能滿足磨牙需求，可在籠盒內(nèi)放置一些硬紙板、小木塊等幫助磨牙， 避免出現(xiàn)牙長影響進食和體重；② 籠盒內(nèi)放置多張造窩紙，可以減輕小鼠毛發(fā)油膩的情況。

增加富余量：增加約10%-20%的替補小鼠用于實驗。由于在實驗過程中有些小鼠在適應階段可能不能很好的保持體重，如果有小鼠出現(xiàn)體重下降，可以用替補小鼠繼續(xù)實驗。

1. 脾臟色素沉積

C57BL/6JGpt的脾臟局部發(fā)黑，主要是由于黑色素在脾臟紅髓中沉積所致。

在C57BL/6JGpt小鼠中，脾臟黑色素沉積屬于正常情況，對小鼠的生長、繁殖無影響，無需進行額外處理。

2. 腎積水

腎積水主要是尿液從腎盂排出受阻，蓄積在腎臟內(nèi)所致。對于C57BL/6JGpt品系來說，是會有一定概率自發(fā)先天進行性腎積水的，與其基因突變有關。另外，除先天因素外，輸尿管炎也有可能導致尿路梗阻繼發(fā)腎積水。