合并代謝異常的射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（Cardiometabolic HFpEF）是HFpEF的一個(gè)重要亞型，主要由肥胖、2型糖尿病和胰島素抵抗等代謝障礙驅(qū)動(dòng)。這些代謝異?？梢l(fā)全身性低度炎癥、內(nèi)皮功能失調(diào)及心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)，最終導(dǎo)致左心室舒張功能下降和充盈壓力升高。該亞型的核心病理改變包括左心室肥厚與心肌微循環(huán)障礙，臨床處理重在控制代謝危險(xiǎn)因素及緩解心衰癥狀。與高血壓所致的HFpEF不同，合并代謝異常的HFpEF具有獨(dú)特的病理生理機(jī)制，并對(duì)代謝干預(yù)表現(xiàn)出更好的治療反應(yīng)。

高脂飲食聯(lián)合L-NAME誘導(dǎo)的HFpEF模型

采用高脂飲食結(jié)合L-精氨酸甲酯（L-NAME，一氧化氮合酶抑制劑）所建立的小鼠模型，能夠較好地模擬人類(lèi)合并代謝異常及血管功能障礙的HFpEF表型。其中，高脂飲食誘發(fā)肥胖、胰島素抵抗及脂質(zhì)堆積，L-NAME則引起高血壓、內(nèi)皮功能受損和心肌僵硬度增加。該復(fù)合模型可再現(xiàn)HFpEF的關(guān)鍵特征，如舒張功能異常、左心室肥厚及系統(tǒng)性炎癥狀態(tài)，與在肥胖和糖尿病患者中觀察到的臨床表型高度吻合，因此被廣泛用于疾病機(jī)制探索以及針對(duì)代謝和血管靶點(diǎn)的藥物療效評(píng)估。

1. 模型表型分析

• 肥胖與高血壓表型

與普通飼料喂養(yǎng)的對(duì)照組（CD）相比，高脂飲食聯(lián)合L-NAME處理的小鼠體重持續(xù)增加，形成飲食誘導(dǎo)的肥胖表型；同時(shí)，收縮壓（SBP）與舒張壓（DBP）均顯著上升，成功模擬了HFpEF患者中常見(jiàn)的代謝應(yīng)激與壓力負(fù)荷狀態(tài)，證實(shí)了該模型在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中的適用性。

圖1. 小鼠體重及血壓

(a) 小鼠體重變化；(b) 收縮壓；(c) 舒張壓。  數(shù)據(jù)以 Mean±SD表示，每組n=8。***表示p<0.001, ****表示p<0.0001。

• 心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)與收縮功能保留

心臟超聲短軸切面分析顯示（圖2），HFD+L-NAME組小鼠出現(xiàn)左心室后壁厚度（LVPW;d）增加、左心房面積（LA-AREA）擴(kuò)大等心臟重構(gòu)表現(xiàn)，而射血分?jǐn)?shù)（EF%）保持正常，符合HFpEF的主要結(jié)構(gòu)特征。

圖2. 心臟短軸切面超聲結(jié)果

(a) 左室舒張末期室壁厚度；(b) 射血分?jǐn)?shù)；(c) 左房面積。  數(shù)據(jù)以 Mean±SEM表示，每組n=8。***表示p<0.001。

• 心臟舒張功能受損

心臟四腔切面超聲評(píng)估結(jié)果顯示（圖3），與普通飼料對(duì)照組（CD）相比，HFD+L-NAME組小鼠表現(xiàn)出顯著的舒張功能障礙。具體表現(xiàn)為：E/A比值（反映心室早期充盈與心房代償收縮的流速比）與E/e'比值（評(píng)估心室充盈壓的指標(biāo)）均顯著升高，提示小鼠心室僵硬度增加且主動(dòng)松弛功能受損。

圖3. 心臟四腔切面超聲結(jié)果

(a) 心臟脈沖多普勒和組織多普勒示例圖；(b) E/A 比值（左室舒張?jiān)缙谂c舒張晚期二尖瓣血流速度比值）與 E/e' 比值（左室舒張?jiān)缙诙獍暄魉俣扰c二尖瓣肌肉環(huán)運(yùn)動(dòng)速度比值）統(tǒng)計(jì)分析。 數(shù)據(jù)以 Mean±SD表示，每組n=8。**表示p<0.01, ***表示p<0.001。

2. 藥物療效評(píng)價(jià)

在HFD+L-NAME誘導(dǎo)的HFpEF模型中，我們?cè)u(píng)估了達(dá)格列凈（DAPA，SGLT2抑制劑）與替爾泊肽（TZP，GIP/GLP-1受體雙重激動(dòng)劑）的心血管保護(hù)作用。如圖4所示，DAPA可減輕模型小鼠的體重，而TZP表現(xiàn)出更強(qiáng)的減重效果。

圖4. 藥物干預(yù)后小鼠的體重變化   數(shù)據(jù)以 Mean±SEM表示，每組n=8。

心臟功能分析結(jié)果（圖5）顯示，DAPA與TZP均能顯著降低E/e' 比值、提升e' 值，提示舒張功能得到改善。此外，跑步機(jī)實(shí)驗(yàn)表明，兩藥處理組小鼠的運(yùn)動(dòng)耐力和力竭時(shí)間均較模型組延長(zhǎng)，反映出整體心功能提升。

圖5. 心臟功能與運(yùn)動(dòng)耐力指標(biāo)

(a) 射血分?jǐn)?shù)；(b) E/e’: 左室舒張?jiān)缙诙獍暄魉俣扰c二尖瓣肌肉環(huán)運(yùn)動(dòng)速度比值；(c) e’: 二尖瓣肌肉環(huán)運(yùn)動(dòng)速度；(d) 運(yùn)動(dòng)距離；(e)  力竭時(shí)間。數(shù)據(jù)以 Mean±SEM表示，每組n=8。*表示p<0.05, **表示p<0.01, ****表示p<0.0001。

結(jié)語(yǔ)

本研究通過(guò)高脂飲食聯(lián)合L-NAME成功構(gòu)建了一種高度模擬臨床合并代謝異常型HFpEF的小鼠模型，該模型系統(tǒng)再現(xiàn)了代謝紊亂、心臟重構(gòu)與舒張功能障礙的核心特征。利用該模型進(jìn)行藥物評(píng)價(jià)顯示，達(dá)格列凈與替爾泊肽不僅能改善代謝參數(shù)，還可有效緩解心臟舒張功能異常并提升運(yùn)動(dòng)耐力。這一模型為深入解析Cardiometabolic HFpEF的發(fā)病機(jī)制及開(kāi)發(fā)靶向治療策略提供了可靠的臨床前研究平臺(tái)。