阿爾茨海默?。ˋD）的病因研究不僅局限于淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結，大腦中微量元素穩(wěn)態(tài)失衡也逐漸成為科學家關注的核心病理特征之一。既往研究多聚焦于金屬離子的毒性作用：銅與鋅可直接催化Aβ聚集沉淀，并在氧化應激中加速神經(jīng)元損傷和突觸功能障礙；而腦內(nèi)鐵的異常蓄積則通過誘發(fā)廣泛氧化應激，導致脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及DNA損傷，成為推動神經(jīng)元死亡的重要因素。

長期以來，AD的金屬組學研究主要集中于金屬毒性，研究策略多聚焦于如何螯合或清除有害金屬。然而，越來越多證據(jù)表明，大腦中的金屬穩(wěn)態(tài)是一種精密的動態(tài)平衡，金屬離子在神經(jīng)信號傳遞、能量代謝和抗氧化防御等關鍵過程中扮演著不可或缺的角色。簡單清除金屬可能擾亂腦內(nèi)微環(huán)境，導致新的功能紊亂。因此，科學界需要轉(zhuǎn)向一個更具建設性的問題：是否存在某種在AD早期即發(fā)生缺失、且對神經(jīng)系統(tǒng)具有保護作用的必需微量元素？其缺失本身可能正是疾病發(fā)生的根源之一。

2025年8月，《Nature》雜志發(fā)表了一項突破性研究，將焦點從傳統(tǒng)毒性金屬轉(zhuǎn)向了一個在精神病學中廣泛應用但在AD領域長期被忽視的微量元素——鋰。該研究通過單細胞測序、同位素示蹤與多組學交叉驗證證實，腦內(nèi)源性鋰的輕微減少，足以觸發(fā)β-淀粉樣蛋白聚集、tau蛋白過度磷酸化與突觸功能受損的多重病理變化；而外源性補充特定形態(tài)的鋰，可在小鼠模型中逆轉(zhuǎn)認知損傷，并使突觸密度恢復至接近正常水平。這一發(fā)現(xiàn)揭示了內(nèi)源性鋰在腦衰老與AD發(fā)病中的核心保護作用，不僅增進了對AD病理的理解，更指出了一個潛在的預防與治療方向。

人類大腦中的鋰缺失：從輕度認知障礙到AD

研究者首先使用電感耦合等離子體質(zhì)譜（ICP-MS）的方法對無認知障礙（NCI）的老年人、輕度認知障礙（MCI，AD的前驅(qū)期）或AD患者的大腦和血液進行了系統(tǒng)的金屬組學分析。在檢測的27種金屬中，唯有鋰（Li）在MCI和AD患者的大腦前額葉皮層中均發(fā)生顯著降低；并且這一發(fā)現(xiàn)在兩個獨立人群中得到重復（圖1a-e）。這種下降并非源于全身性鋰水平變化，而是大腦局部鋰穩(wěn)態(tài)的特異性破壞。

更關鍵的是，研究發(fā)現(xiàn)，AD病理的核心特征——β淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊，竟是一個鋰陷阱。通過激光剝蝕-電感耦合等離子體質(zhì)譜技術，研究人員量化了Aβ斑塊中的Li與額葉皮層的無斑塊區(qū)域的比較，結果顯示鋰在Aβ斑塊中高度富集。這意味著，隨著病程進展，越來越多的鋰被鎖在斑塊中，導致其在功能性腦區(qū)（非斑塊區(qū)域）的生物利用度下降，從而可能加劇神經(jīng)毒性（圖1f-g）。

圖1.  MCI和AD患者中，腦中內(nèi)源性鋰穩(wěn)態(tài)受到干擾

鋰缺失在小鼠模型中的因果作用

為證實鋰缺失的因果作用，研究團隊構建了鋰缺乏飲食的小鼠模型。結果顯示，通過給予小鼠鋰去除的飲食將大腦皮層鋰水平降低約50%后，無論是AD模型小鼠3xTG或J20小鼠模型，還是正常衰老的野生型小鼠，都出現(xiàn)了全方位的病理加速：Aβ沉積顯著增加；磷酸化Tau蛋白累積加劇，形成類似神經(jīng)原纖維纏結的結構；小膠質(zhì)細胞被異常激活，呈現(xiàn)促炎狀態(tài)以及突觸、軸突和髓鞘大量丟失（圖2a-f）。而在水迷宮和新物體識別等學習認知能力的測試中，這些小鼠的學習與記憶能力也出現(xiàn)了嚴重受損，甚至在正常衰老的野生型小鼠中，單純?nèi)变嚲妥阋詫е掠洃浌δ芟陆?；而它們的運動能力、視覺感知等其他功能并未受損（圖2g-o）。這表明，內(nèi)源性鋰對維持正常的認知功能至關重要。

圖2. 鋰缺失加速AD病理和認知能力下降

鋰缺失對全細胞轉(zhuǎn)錄組的影響

研究人員進一步通過單細胞測序的手段對鋰缺乏3xTg小鼠的海馬進行“細胞級普查”，研究發(fā)現(xiàn)興奮性神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)等7大類型細胞的轉(zhuǎn)錄組發(fā)生了顯著的變化：興奮性神經(jīng)元中與突觸信號傳導和結構相關的基因（如Homer1, Grik1等）普遍下調(diào)，而氧化應激等與神經(jīng)退行性病變相關的通路被激活；少突膠質(zhì)細胞中負責軸突包裹和髓鞘形成的基因（如Mbp, Mag等）則顯著下調(diào)（圖3a-d）；鋰缺失與活體人腦早期Aβ或Aβ/tau活檢樣本的DEG高度重疊（圖3e）。同時，這些轉(zhuǎn)錄組的變化也在功能上得到了驗證，鋰缺乏導致了樹突棘的丟失、突觸蛋白（如PSD-95和突觸素）的減少、髓鞘的破壞以及少突膠質(zhì)細胞和軸突數(shù)量的下降（圖3f），提示內(nèi)源性鋰的缺失會引發(fā)多種腦細胞（特別是神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞）的基因表達譜發(fā)生病理性改變，這些改變直接導致了突觸功能和髓鞘結構的損害，從分子和細胞層面解釋了鋰缺乏為何會加速認知衰退，為“鋰是生理守門員”提供了基因表達層面的直接證據(jù)。

圖3. 內(nèi)源性鋰缺失誘發(fā)多種細胞類型轉(zhuǎn)錄組失調(diào)

分子機制探索——GSK3β是關鍵中介

鋰缺失究竟如何引發(fā)如此廣泛的破壞？研究人員通過使用差異化表達基因（DEG）的 Ingenuity/IPA 網(wǎng)絡分析確定了因Li缺乏而改變的信號通路，結果顯示W(wǎng)nt-β-連環(huán)蛋白信號傳導受到顯著影響，預計在小膠質(zhì)細胞、興奮性神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞中受到抑制。Wnt-β-連環(huán)蛋白信號傳導的中心調(diào)節(jié)因子是糖原合成酶激酶3β（GSK3β），GSK3β是AD中的一個關鍵致病激酶，它能促進Tau蛋白磷酸化和Aβ的產(chǎn)生，而鋰是GSK3β的天然抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)在鋰缺乏的大腦中，海馬CA1神經(jīng)元，少突膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞中的GSK3β的表達和活性均顯著升高。而使用GSK3β抑制劑，CHIR99021和PF-04802367，均可以逆轉(zhuǎn)由鋰缺失引起的大部分病理變化，包括Aβ沉積、Tau磷酸化、髓鞘損傷和神經(jīng)炎癥（圖4）。這表明，GSK3β的激活是鋰缺失下游的核心事件。

圖4. GSK3β激活導致與鋰缺失相關的病理變化

創(chuàng)新治療策略：避免斑塊結合的新型鋰鹽

鑒于鋰容易被Aβ斑塊結合，常規(guī)補鋰策略可能效果有限。研究團隊創(chuàng)新性地篩選了多種鋰鹽，發(fā)現(xiàn)臨床常用的碳酸鋰與Aβ結合力強，補充后仍會大量被困在斑塊中。而一種名為乳清酸鋰的有機鋰鹽，其電導率較低，與Aβ的結合親和力顯著弱于碳酸鋰。

在AD小鼠模型中，低劑量乳清酸鋰能夠有效提升非斑塊區(qū)域的鋰水平，顯著減少Aβ斑塊和磷酸化Tau的累積，抑制神經(jīng)炎癥，保護突觸和髓鞘結構，并幾乎完全逆轉(zhuǎn)記憶喪失（圖5）。相比之下，同等劑量的碳酸鋰效果有限。長期低劑量乳清酸鋰治療在衰老小鼠中未觀察到腎臟或甲狀腺毒性，展現(xiàn)了良好的安全性。

圖5. “繞開”斑塊的鋰鹽治療可有效改善AD相關表型

前景與展望

這項研究首次系統(tǒng)揭示了內(nèi)源性鋰作為一種重要的生理性神經(jīng)保護因子，在維持大腦健康、抵御衰老和AD相關病理中的核心作用?；谶@一發(fā)現(xiàn)，研究提出了一個AD發(fā)病的循環(huán)模型：Aβ沉積導致局部鋰缺失，鋰缺失進而激活GSK3β激酶、損害小膠質(zhì)細胞的清除功能，從而加劇Aβ與Tau病理積累，進一步破壞鋰穩(wěn)態(tài)，形成病理級聯(lián)反應。

該模型表明，大腦鋰穩(wěn)態(tài)的擾動發(fā)生在MCI甚至更早階段。這提出了一個可能性：能否通過檢測體液中的鋰水平或利用新型影像學技術，實現(xiàn)對鋰失衡的早期識別？如果可行，鋰缺失有望成為一個全新的生物標志物，用于早期篩查和風險評估，從而實現(xiàn)超早期診斷。

除了診斷價值，這項研究也為AD防治帶來了新視角。以乳清酸鋰為代表的避免斑塊結合的鋰鹽，展現(xiàn)出在AD預防與早期干預中的重要潛力。未來藥物開發(fā)可能轉(zhuǎn)向生理性補充與穩(wěn)態(tài)重建的新范式，開發(fā)生物利用度更高、與Aβ結合更弱、安全性更優(yōu)的新型鋰制劑。結合個體鋰水平、Aβ負荷及遺傳背景的精準補鋰方案，可能成為神經(jīng)退行性疾病個性化醫(yī)療的新方向。

此外，這一發(fā)現(xiàn)還為群體預防開辟了可能路徑。如同食鹽加碘預防甲狀腺疾病，未來或可探索通過飲用水或膳食補充特定形態(tài)的鋰，實現(xiàn)對廣泛人群認知健康的維護。這種基于營養(yǎng)干預的一級預防策略，特別適用于AD高危人群，為在公共衛(wèi)生層面延緩或阻止疾病發(fā)生提供了新的可能性。

參考文獻

Aron L, Ngian ZK, Qiu C, et al. Lithium deficiency and the onset of Alzheimer's disease. Nature. 2025.