肌少癥是一種以骨骼肌質(zhì)量與力量進(jìn)行性喪失為特征的衰弱性疾病，常見于衰老、慢性疾病及長期糖皮質(zhì)激素治療等情況。為深入探究肌肉萎縮的分子機(jī)制并評估新型干預(yù)策略，藥康生物基于C57BL/6J（B6J）小鼠成功構(gòu)建了地塞米松誘導(dǎo)的肌少癥模型。本研究通過運動功能評估、組織病理學(xué)分析和體成分檢測系統(tǒng)評價疾病表型，并進(jìn)一步采用Bimagrumab進(jìn)行干預(yù)治療，驗證其藥效。

表型數(shù)據(jù)分析

地塞米松作為一種可促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)分解的合成糖皮質(zhì)激素，處理后可顯著降低小鼠的瘦體重，并伴隨跑步機(jī)運動能力的明顯下降，提示其肌肉耐力和功能受損。

圖1. 地塞米松誘導(dǎo)后的身體成分和跑步機(jī)運動表現(xiàn) 

n=6-8 for each group, data was presented as mean ± SEM. *p < 0.05; **p < 0.01; ***p < 0.001; ****p < 0.0001 versus control by t-test.

小麥胚芽凝集素（WGA）染色結(jié)果顯示，地塞米松干預(yù)后小鼠腓腸肌和比目魚肌的肌纖維橫截面積顯著減小。

圖2. 腓腸肌和比目魚肌肌纖維橫截面積分析 

n=6-8 for each group, data was presented as mean ± SEM. *p < 0.05; **p < 0.01; ***p < 0.001; ****p < 0.0001 versus control group by t-test.

綜上，地塞米松誘導(dǎo)的肌少癥模型可作為評估肌肉萎縮干預(yù)策略的可靠臨床前工具。

Bimagrumab藥物治療

圖3. 地塞米松誘導(dǎo)后顯著上調(diào)ActrIIB下游萎縮基因Atrogin-1和MuRF1表達(dá)^[1]

在成功構(gòu)建肌少癥模型的基礎(chǔ)上，我們使用Bimagrumab進(jìn)行干預(yù)治療。Bimagrumab是一種單克隆抗體，可通過阻斷激活素II型受體信號通路促進(jìn)肌肉生長。我們通過體成分分析與肌肉重量評估其治療效果。

圖4. Bimagrumab 可有效拮抗地塞米松誘導(dǎo)的肌肉質(zhì)量丟失

n=6-7 for each group, data was presented as mean ± SEM. *: p < 0.05; **: p < 0.01; ***: p < 0.001; ****: p < 0.0001 versus the model group by ordinary one-way ANOVA.

與未治療的模型組相比，Bimagrumab治療顯著逆轉(zhuǎn)了瘦體重的流失，使其恢復(fù)至接近對照組水平，表明該藥物對糖皮質(zhì)激素引起的肌肉損傷具有保護(hù)作用。

圖5. Bimagrumab對肌少癥模型小鼠肌肉重量的影響

n=6-7 for each group, data was presented as mean ± SEM. *: p < 0.05; **: p < 0.01; ***: p < 0.001; ****: p < 0.0001 versus the model group by ordinary one-way ANOVA.

總結(jié)

腓腸肌與比目魚肌的分析結(jié)果均顯示，Bimagrumab治療可顯著增加肌少癥模型小鼠的肌肉質(zhì)量。該結(jié)果提示，Bimagrumab既能在整體層面改善身體成分，又能在組織層面有效逆轉(zhuǎn)局部肌肉萎縮。

參考文獻(xiàn)

[1] Abati E, Manini A, Comi GP, Corti S. Inhibition of myostatin and related signaling pathways for the treatment of muscle atrophy in motor neuron diseases. Cell Mol Life Sci. 2022;79(7):374. Published 2022 Jun 21. doi:10.1007/s00018-022-04408-w