免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI），尤其是PD-1/PD-L1抗體，徹底改變了多種癌癥的治療格局。然而，原發(fā)性或獲得性耐藥仍是臨床面臨的主要挑戰(zhàn)，約60-80%的患者無(wú)法從中持久獲益。理解耐藥機(jī)制并開(kāi)發(fā)相應(yīng)策略，是當(dāng)今腫瘤免疫治療的核心議題。

PD-1耐藥機(jī)制與應(yīng)對(duì)策略概覽

PD-1耐藥機(jī)制復(fù)雜多樣，主要可歸因于腫瘤細(xì)胞自身、腫瘤微環(huán)境（TME）及宿主全身性因素三大方面。下表概述了幾類關(guān)鍵耐藥機(jī)制及相應(yīng)的解決策略。

PD-1耐藥的臨床前藥效評(píng)價(jià)模型與新方案

針對(duì)上述復(fù)雜機(jī)制，我們成功建立了多種不同機(jī)制的PD-1耐藥動(dòng)物模型，并驗(yàn)證了克服耐藥的治療方案，為新藥聯(lián)合方案的開(kāi)發(fā)提供了強(qiáng)有力的臨床前評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)支持。

1. TNG260：聯(lián)手PD-1，攻克STK11突變壁壘

背景：STK11（LKB1）基因失活突變是非小細(xì)胞肺癌等癌癥中對(duì)PD-1治療無(wú)應(yīng)答的關(guān)鍵標(biāo)志物之一，其常導(dǎo)致免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境。

策略與模型：TNG260是一種針對(duì)STK11突變腫瘤的新型免疫治療藥物，其作用機(jī)制主要通過(guò)抑制CoREST復(fù)合物，調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的識(shí)別和殺傷能力。我們構(gòu)建了STK11敲除（KO）的同源小鼠腫瘤模型，并利用該模型評(píng)估了TNG260與抗PD-1抗體的聯(lián)合療法。

數(shù)據(jù)亮點(diǎn)：

單藥PD-1無(wú)效：在STK11-KO模型中，單用PD-1抗體幾乎無(wú)法抑制腫瘤生長(zhǎng)（尤其是在BALB/c背景小鼠中，圖1-1），模擬了臨床耐藥情況。

聯(lián)合療法顯效：TNG260與PD-1聯(lián)用后，表現(xiàn)出顯著的協(xié)同抗腫瘤效果，腫瘤生長(zhǎng)得到強(qiáng)力抑制，部分小鼠甚至達(dá)到腫瘤消退（尤其是在B6背景小鼠中，圖1-2）。

圖1-1. BALB/c小鼠接種CT26-STK11-KO荷瘤模型中的藥效學(xué)評(píng)價(jià)

圖1-2. C57BL/6小鼠接種MC38-STK11-KO荷瘤模型中的藥效學(xué)評(píng)價(jià)

2. AK112：雙重阻斷，力壓PD-1與VEGFi單打獨(dú)斗

背景：VEGF/VEGFR通路不僅能促進(jìn)血管生成，還直接參與介導(dǎo)免疫抑制?？寡苌伤幬锱cPD-1聯(lián)用已在臨床取得成功，但開(kāi)發(fā)更優(yōu)效的雙靶點(diǎn)藥物是趨勢(shì)所在。

策略與模型：AK112是一款首創(chuàng)的PD-1/VEGF雙特異性抗體。我們?cè)谌嗽椿疨BMC免疫重建小鼠模型（該模型能更好地模擬人體免疫系統(tǒng)）中，對(duì)比了AK112與PD-1單抗、VEGFA單抗單獨(dú)治療的效果差異。

數(shù)據(jù)亮點(diǎn)：

協(xié)同效應(yīng)最大化：AK112通過(guò)單個(gè)分子同時(shí)阻斷PD-1和VEGF兩條關(guān)鍵通路，在腫瘤局部產(chǎn)生了更強(qiáng)的協(xié)同效應(yīng)（圖2）。

圖2. PBMC-NCG人源化小鼠接種LS174T荷瘤模型中的藥效學(xué)評(píng)價(jià)

3. PD1獲得耐藥：專為攻克PD-1耐藥而生

背景：面對(duì)臨床PD-1治療普遍存在的耐藥難題，我們成功構(gòu)建了一款經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期PD-1抗體藥物誘導(dǎo)、具備穩(wěn)定耐藥特征的CT26腫瘤細(xì)胞株（圖3-1），且耐藥特征已經(jīng)動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)（圖3-2）。

模型價(jià)值：這是一款為“篩選”而生的利器。它的核心價(jià)值在于為后續(xù)開(kāi)發(fā)能夠逆轉(zhuǎn)PD-1耐藥的新藥，提供一個(gè)高度可靠、可預(yù)測(cè)的臨床前評(píng)價(jià)工具。

數(shù)據(jù)亮點(diǎn)：流式分析（圖3-3）及二代測(cè)序分析揭示了其清晰的耐藥機(jī)制——腫瘤微環(huán)境中，具有殺傷功能的T細(xì)胞、NK細(xì)胞等顯著減少，而抑制性的免疫細(xì)胞群體則異常增多。

圖3-1. 獲得性PD1耐藥模型的構(gòu)建策略

圖3-2. PD1抗體藥物在BALB/c-hPD1人源化小鼠分別接種CT26-WT原始細(xì)胞株或CT26-PD1-R耐藥細(xì)胞株荷瘤模型中的藥效學(xué)評(píng)價(jià)

圖3-3. 腫瘤中浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞流式分析

總結(jié)與展望

PD-1治療耐藥是一個(gè)多因素、異質(zhì)性的復(fù)雜難題，不存在單一的通用解決方案。已有研究顯示，通過(guò)精準(zhǔn)識(shí)別耐藥機(jī)制并據(jù)此開(kāi)發(fā)靶向聯(lián)合療法或新型多功能分子，是應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)的重要方向。我們提供的臨床前藥效評(píng)價(jià)服務(wù)，特別是基于藥物機(jī)制開(kāi)發(fā)的人源化動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，有力驗(yàn)證了如TNG260、AK112等藥物在克服特定類型PD-1耐藥方面的潛力，為后續(xù)臨床轉(zhuǎn)化研究提供了關(guān)鍵支持。未來(lái)，我們將持續(xù)優(yōu)化臨床前評(píng)價(jià)平臺(tái)，助力更多創(chuàng)新療法從實(shí)驗(yàn)室走向臨床轉(zhuǎn)化。