2025年10月6日，瑞典卡羅琳醫(yī)學院宣布將本年度諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予美國科學家瑪麗·E·布倫科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）及日本科學家坂口志文（Shimon Sakaguchi），以表彰他們在外周免疫耐受機制研究中所做出的開創(chuàng)性貢獻。這一系列里程碑式的發(fā)現(xiàn)不僅系統(tǒng)闡釋了免疫系統(tǒng)“自我約束”的核心生物學機制，還通過小鼠模型與臨床實驗的緊密結(jié)合，為自身免疫性疾病、癌癥免疫治療及器官移植等多個重大醫(yī)學領(lǐng)域提供了突破性的治療策略與理論基石。

圖1.三位獲獎?wù)遊來源于網(wǎng)絡(luò)]

外周免疫耐受理論的奠基：從Treg細胞鑒定到Foxp3基因發(fā)現(xiàn)

外周免疫耐受機制的揭示始于三項具有連續(xù)性和互補性的重大科學突破。1995年，坂口志文團隊在《The Journal of Immunology》上發(fā)表的研究中首次識別出CD4?、CD25?調(diào)節(jié)性T細胞（Regulatory T cells, Treg）這一功能明確的細胞亞群，并證實其可通過主動抑制效應(yīng)T細胞的活性以維持外周免疫平衡。這項工作從根本上顛覆了“免疫耐受僅依賴中樞胸腺選擇”的傳統(tǒng)理論框架，為后續(xù)研究奠定了堅實基礎(chǔ)^[1]。

圖2.CD4?、CD25?Treg亞群鑒定

2001年，布倫科與拉姆斯德爾在研究scurfy小鼠（一種自身免疫突變模型）時發(fā)現(xiàn)，X染色體上編碼Foxp3的基因發(fā)生突變會導致嚴重的系統(tǒng)性免疫失調(diào)，其表型包括多內(nèi)分泌腺病、腸病及自身抗體水平異常升高，與人類IPEX綜合征（免疫失調(diào)、多內(nèi)分泌腺病、腸病、X連鎖綜合征）高度一致。該研究首次建立了Foxp3基因與免疫耐受缺陷之間的因果關(guān)系，論文發(fā)表于《Nature Genetics》^[2]。

圖3. Foxp3突變與IPEX綜合征的關(guān)系

坂口志文團隊隨后通過一系列譜系追蹤與功能驗證實驗進一步證明，F(xiàn)oxp3不僅是Treg細胞的標志性分子，更是其發(fā)育與功能執(zhí)行的“主控轉(zhuǎn)錄因子”，直接調(diào)控CTLA-4、TGF-β等抑制性分子的表達。這些發(fā)現(xiàn)標志著Tcell調(diào)控機制的研究從現(xiàn)象描述階段進入分子機制解析階段^[3]。

圖4. “Treg-Foxp3-免疫耐受”調(diào)控軸

核心發(fā)現(xiàn)時間軸：

• 1995年：坂口志文鑒定CD4?CD25?Treg細胞，提出外周免疫耐受新機制；

• 2001年：布倫科與拉姆斯德爾發(fā)現(xiàn)Foxp3基因突變與 scurfy 小鼠及人類IPEX綜合征的因果關(guān)系；

• 2003年：坂口團隊證實Foxp3是Treg細胞分化和功能的主控因子，確立“Treg–Foxp3–免疫耐受”調(diào)控軸。

Treg細胞的臨床雙向價值：從自身免疫性疾病到癌癥治療

三位科學家的系統(tǒng)性研究揭示了調(diào)節(jié)性T細胞在免疫穩(wěn)態(tài)中的雙重作用：在生理條件下，Treg細胞通過主動抑制過度免疫反應(yīng)，有效防止自身組織遭受攻擊；而在病理狀態(tài)下，其功能異?；蚩伤苄允Ш鈩t直接參與多種疾病的發(fā)生與發(fā)展。在自身免疫性疾病中，Treg細胞的功能缺陷或數(shù)量下降被認為是類風濕關(guān)節(jié)炎等自免性疾病發(fā)生的重要機制之一。例如，IPEX綜合征患者因Foxp3基因突變導致Treg細胞功能喪失，臨床表現(xiàn)為多器官自身免疫損傷，這提示通過過繼性輸注功能性Treg細胞或增強內(nèi)源性Treg活性，可能成為治療自身免疫疾病的潛在策略。

與之相反，在腫瘤微環(huán)境中，Treg細胞通過高表達CTLA-4、PD-1等免疫檢查點分子，并分泌IL-10、TGF-β等抑制性細胞因子，共同構(gòu)建局部“免疫抑制屏障”，促進腫瘤免疫逃逸。臨床觀察數(shù)據(jù)顯示，膠質(zhì)母細胞瘤患者腫瘤浸潤淋巴細胞中Treg比例每增加10%，其中位生存期縮短3.2個月^[5]；在非小細胞肺癌中，Treg頻率與腫瘤細胞PD-L1表達呈正相關(guān)，且為獨立預(yù)后不良因素^[6]。因此，特異性靶向腫瘤相關(guān)Treg細胞（如使用抗CTLA-4抗體以清除或功能抑制Treg）已成為打破免疫抑制狀態(tài)、增強抗腫瘤應(yīng)答的重要治療方向。目前全球范圍內(nèi)已有超過200項靶向Treg的療法進入Ⅱ/Ⅲ期臨床研究階段。

Treg細胞的生物學特性與免疫調(diào)節(jié)機制

調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）是CD4?T細胞的關(guān)鍵亞群，核心功能為維持免疫穩(wěn)態(tài)，通過抑制過度免疫反應(yīng)調(diào)控自身耐受、腫瘤免疫及炎癥平衡等生理過程，其生物學特性與功能機制的解析為靶向治療提供了核心理論基礎(chǔ)。

Treg細胞的身份標識：Foxp3依賴性與亞群分類

• Foxp3：Treg細胞的譜系決定因子

FOXP3是Treg細胞的標志性轉(zhuǎn)錄因子，對其發(fā)育與功能至關(guān)重要，較CD4、CD25等表面標志物更具特異性。該基因功能缺失將導致免疫系統(tǒng)失控：人類FOXP3突變引發(fā)X連鎖自身免疫-過敏失調(diào)綜合征（IPEX），表現(xiàn)為嚴重自身免疫性腸病、內(nèi)分泌紊亂及過敏反應(yīng)；小鼠Foxp3突變得到的scurfy模型，出現(xiàn)全身性淋巴細胞增殖與多器官炎癥，這一現(xiàn)象證實Foxp3是Treg抑制功能的"分子開關(guān)"^[2]。

圖5. Foxp3基因突變^[2]

• 功能亞群：nTregs與iTregs的分化與定位

Treg細胞分為兩類，均依賴Foxp3表達但具有不同起源與功能：

1. 天然調(diào)節(jié)性T細胞（nTregs）：在胸腺中經(jīng)TCR與自身抗原-MHC復(fù)合物高親和力相互作用發(fā)育成熟，主要通過細胞間直接接觸維持中樞免疫耐受，控制自身反應(yīng)性T細胞活化。

2. 誘導調(diào)節(jié)性T細胞（iTregs）：由外周初始CD4?T細胞在腫瘤微環(huán)境等特定條件下，經(jīng)TGF-β、IL-2等信號誘導分化而成，富集于腫瘤組織，通過抑制效應(yīng)T細胞（Teff）、NK細胞及樹突狀細胞（DC）的抗腫瘤活性促進免疫逃逸。

Treg細胞的免疫調(diào)節(jié)機制：多維度抑制網(wǎng)絡(luò)

Treg細胞通過以下途徑實現(xiàn)免疫抑制，其分子機制的多樣性使其成為免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)控的關(guān)鍵節(jié)點：

圖5.Treg細胞的免疫抑制機制^[12]

1. 細胞因子競爭性抑制：Treg高表達CD25（IL-2受體α鏈），可高效攝取微環(huán)境中的IL-2，導致效應(yīng)T細胞因細胞因子饑餓而增殖受限。

2. 代謝干擾機制：通過CD39和CD73介導的腺苷生成途徑，Treg將細胞外ATP轉(zhuǎn)化為腺苷，后者通過A2A/A2B受體信號通路抑制Teff細胞的活化和功能。

3. 抑制性細胞因子分泌：Treg分泌的TGF-β、IL-10及IL-35等可直接抑制效應(yīng)T細胞和抗原呈遞細胞的功能，例如下調(diào)細胞毒性分子表達或抑制NF-κB通路活化。

4. 免疫檢查點介導的調(diào)節(jié)：CTLA-4組成性表達于Treg表面，通過與CD80/CD86高親和力結(jié)合，阻斷CD28共刺激信號，并誘導IDO表達，進一步抑制局部T細胞應(yīng)答。

5. 細胞毒作用：部分活化的Treg可分泌顆粒酶（granzyme）和穿孔素（perforin），直接殺傷自身反應(yīng)性T細胞，從而控制過度免疫活化。

綜上，Treg細胞通過精準的身份調(diào)控（Foxp3依賴性）與復(fù)雜的多維度抑制網(wǎng)絡(luò)，成為維持免疫平衡的核心樞紐。其亞群特異性功能與機制多樣性為靶向治療（如腫瘤免疫治療中選擇性耗竭iTregs）提供了關(guān)鍵理論依據(jù)。

Treg細胞關(guān)鍵治療靶點與靶向策略進展

Treg細胞通過誘導免疫無能和免疫抑制促進腫瘤逃逸，其靶向清除或功能調(diào)控已成為增強抗腫瘤免疫的核心策略，當前Treg靶向治療已形成"經(jīng)典靶點優(yōu)化—新興靶點突破"的發(fā)展格局。

經(jīng)典靶點的再探索

CTLA-4作為最早被驗證的Treg相關(guān)免疫檢查點，其抗體在小鼠模型中通過抗體依賴細胞介導的細胞毒性（ADCC）特異性清除腫瘤浸潤Treg，從而解除免疫抑制。然而在臨床研究中，Ipilimumab等CTLA-4抗體的療效與外周血Treg消耗無顯著相關(guān)性，提示其作用機制可能涉及效應(yīng)T細胞共刺激信號調(diào)節(jié)等非Treg依賴途徑。正在進行的NCT04158583臨床試驗通過動態(tài)監(jiān)測腫瘤微環(huán)境中Treg比例變化^[11]，有望為這一爭議提供新證據(jù)。

圖6. CTLA-4作用機制^[10]

CD25作為Treg表面最成熟的靶點，已有多種藥物進入臨床評估。其中ADC藥物Camidanlumab tesirine（Cami/ADCT-301），在117例復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤患者中，其ORR達70.1%，CR率33.3%，中位緩解持續(xù)時間（mDOR）13.7個月^[8]。此外，新的CD25靶向藥物的研究趨勢正從“廣泛清除”轉(zhuǎn)向“精準調(diào)控”，去巖藻糖基化的抗CD25抗體RG6292可特異性增強對Treg的清除能力，同時保留效應(yīng)T細胞的IL-2信號通路，目前已進入II期臨床試驗^[9]。

新興靶點的突破與臨床驗證

CCR8作為腫瘤浸潤Treg高度特異性表達的趨化因子受體，成為近期熱門靶點。禮新醫(yī)藥開發(fā)的LM-108（抗CCR8單抗）在2025年ASCO年會上公布的數(shù)據(jù)顯示，與PD-1抑制劑聯(lián)用在晚期胃癌患者CCR8高表達亞組中客觀緩解率（ORR）達到87.5%^[4]。另一新興靶點RBPJ作為iTreg分化的負向調(diào)控因子，其小分子抑制劑目前尚處于臨床前階段，初步研究顯示敲除 RBPJ 可增強 iTreg（誘導型Treg細胞）的穩(wěn)定性和功能^[7]。

圖7. LM-108相關(guān)進展^[4]

Treg靶向治療面臨的挑戰(zhàn)

盡管Treg靶向治療取得顯著進展，仍面臨靶點特異性不足、腫瘤微環(huán)境異質(zhì)性及自身免疫副作用等挑戰(zhàn)。未來研究需進一步開發(fā)雙特異性抗體、條件性基因編輯系統(tǒng)及亞型選擇性調(diào)控手段，以提升治療指數(shù)與安全性。

表1.已獲 FDA 批準或正在臨床試驗中評估的針對Treg的療法^[12]

Treg細胞研究中的小鼠模型應(yīng)用

在Treg細胞的靶向治療研究過程中，實驗動物模型，尤其是基因工程小鼠，為機制探索和藥物開發(fā)提供了關(guān)鍵平臺。例如，布倫科與拉姆斯德爾通過研究scurfy突變小鼠出現(xiàn)的自發(fā)免疫病理表型，成功定位Foxp3基因突變；坂口團隊則利用基因敲除模型證實Foxp3為Treg細胞分化與功能維持所必需。

在臨床前藥效評價階段，小鼠模型是評估靶向Treg策略有效性與安全性的重要工具。例如，利用氯膦酸鹽脂質(zhì)體清除巨噬細胞的損傷模型，可精準解析Treg與單核/巨噬細胞在腫瘤微環(huán)境中的相互作用；人源化小鼠模型則為靶向人源免疫檢查點的藥效動力學研究提供了跨物種評價平臺。這些模型不僅用于驗證藥物的作用機制，也為聯(lián)合治療策略（如Treg靶向藥物與抗PD-1抗體、代謝抑制劑或雙特異性抗體聯(lián)用）提供了機制研究平臺。

為滿足針對Treg靶點的新藥研發(fā)需求，集萃藥康已開發(fā)多種可用于免疫腫瘤學研究的基因人源化小鼠模型與免疫重建模型。這些臨床前研究工具能夠模擬人體腫瘤免疫微環(huán)境及免疫系統(tǒng)特征，為候選藥物從早期靶點驗證到臨床前藥效與安全性評價提供系統(tǒng)、可靠的實驗數(shù)據(jù)支持。

集萃藥康部分相關(guān)靶點基因人源化小鼠

表2. 集萃藥康相關(guān)人源化小鼠

集萃藥康部分免疫重建小鼠資源

表3. 集萃藥康免疫重建小鼠

結(jié)語

2025年諾貝爾獎對Treg細胞研究的認可，突顯了動物模型在推動臨床醫(yī)學進步中的重要地位。從胸腺切除模型到基因編輯小鼠，從scurfy小鼠到人源化免疫系統(tǒng)模型，以小鼠模型為代表的實驗動物模型為Treg生物學機制的解析及靶向藥物的開發(fā)提供了不可或缺的平臺。隨著單細胞測序、空間轉(zhuǎn)錄組與基因編輯技術(shù)的不斷融合，Treg靶向治療正邁向更精準、更可控的新階段，有望為腫瘤和自身免疫性疾病提供全新的治療解決方案。

參考文獻

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