帕金森治愈迎來分水嶺：Nature雙證實(shí)iPSC多巴胺療法開啟神經(jīng)再生產(chǎn)業(yè)化時代?
帕金森?。≒D）全球患者逾千萬且逐年遞增。臨床上，左旋多巴替代療法結(jié)合腦深部電刺激（DBS）療法是現(xiàn)有PD治療“金指標(biāo)”，但其二者僅能緩解早期癥狀，無法阻止黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元持續(xù)凋亡。再生醫(yī)學(xué)提出對因替換思路，即將“活的、會分泌多巴胺的細(xì)胞”重新“種”回紋狀體，從根本上重建神經(jīng)環(huán)路。細(xì)胞治療更側(cè)重于從病因上恢復(fù)神經(jīng)功能，是目前最有前景的PD治療策略之一。
近年來干細(xì)胞再生醫(yī)學(xué)取得爆發(fā)式進(jìn)展，PD的細(xì)胞治療從40年前細(xì)胞來源有限、倫理受阻的小規(guī)模概念驗(yàn)證階段，到如今進(jìn)入了規(guī)?；?、標(biāo)準(zhǔn)化的“第二代”臨床轉(zhuǎn)化階段[1]。
近日，《Nature》同期刊發(fā)分別來自拜耳集團(tuán)和京都大學(xué)的兩項(xiàng)獨(dú)立臨床研究，首次以高分級證據(jù)確立hESC及iPSC來源細(xì)胞替代帕金森病多巴胺能神經(jīng)元的臨床可行性，為規(guī)模化治療奠定里程碑：
拜耳集團(tuán)旗下的BlueRock Therapeutic發(fā)表了其研發(fā)的BRT - DA01（hESC來源的多巴胺能神經(jīng)元祖細(xì)胞產(chǎn)品）Ⅰ期雙盲試驗(yàn)結(jié)果：12例中重度患者雙側(cè)移植高劑量細(xì)胞后18個月MDS-UPDRS-III降低23分、關(guān)期日減2.7h，無移植物運(yùn)動障礙；FDA據(jù)此授予其再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）資格，允許跳過Ⅱ期，直接進(jìn)入Ⅲ期注冊臨床，預(yù)計(jì)2026年申報上市，成為全球最快進(jìn)入Ⅲ期帕金森細(xì)胞療法[2]。
圖注：BRT - DA01植入18個月運(yùn)動功能評分
京都大學(xué)團(tuán)隊(duì)同期發(fā)表了HLA配型異體iPSC衍生的多巴胺能祖細(xì)胞細(xì)胞對7例十年以上患者行單側(cè)殼核移植的研究結(jié)果：24個月隨訪顯示，患者多巴胺前體（18F-DOPA PET）攝取升56%，患者運(yùn)動癥狀評分（MDS-UPDRS-III量表）“關(guān)”期降38%，首次證明iPSC來源的產(chǎn)品可長期安全存活并發(fā)揮生理功能[3]。
圖注：iPSC來源誘導(dǎo)的多巴胺能祖細(xì)胞移植24個月運(yùn)動功能評分
為更好地支撐細(xì)胞治療在帕金森疾病中的研究，集萃藥康分別在Nude rat及自主研發(fā)的重度免疫缺陷大鼠SD-Rag2/II2rg-KO上進(jìn)行了6-OHDA誘導(dǎo)的PD大鼠模型構(gòu)建，為帕金森細(xì)胞治療提供更多穩(wěn)定高效的研究工具。
兩種PD模型大鼠阿普嗎啡誘導(dǎo)旋轉(zhuǎn)“金指標(biāo)”驗(yàn)證（成模標(biāo)準(zhǔn)：30 min內(nèi)旋轉(zhuǎn)大于210圈）；
造模側(cè)黑質(zhì)和紋狀體多巴胺能神經(jīng)元丟失特征（左側(cè)：造模側(cè); 右側(cè)：健康側(cè)）
兩項(xiàng)研究的同步成功，不僅驗(yàn)證了多能干細(xì)胞分化的多巴胺神經(jīng)元能夠長期存活、功能整合并顯著改善病程超十年患者的運(yùn)動癥狀，更標(biāo)志著帕金森病治療范式正從對癥干預(yù)邁向?qū)σ蛐迯?fù)的全新階段。隨著BlueRock公司與京都大學(xué)路線分別瞄準(zhǔn)異體通用型與個體化配型治療，產(chǎn)業(yè)化路徑已清晰可見。下一步，大規(guī)模生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)化、移植技術(shù)優(yōu)化及長期免疫耐受仍是挑戰(zhàn)，但無疑，細(xì)胞療法已為帕金森病治愈按下不可逆的快進(jìn)鍵。
參考文獻(xiàn)
[1] 陳潔純,黎明濤,and 馬珊珊."帕金森病細(xì)胞替代治療的現(xiàn)狀及進(jìn)展."廣州醫(yī)藥 1-16.
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