成人起病軸突膨脹伴色素膠質細胞腦白質?。ˋdult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia，ALSP）是一種由CSF1R基因突變引起的罕見神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。CSF1R（集落刺激因子1受體）是影響小膠質細胞存活和功能的關鍵調控因子，其突變會導致患者出現(xiàn)小膠質細胞數(shù)量減少、功能異常，進而引發(fā)腦白質病變、軸突腫脹、鈣化、運動障礙和認知退化等疾病表型。

目前，ALSP尚無治愈方法，疾病呈進行性加重，患者常在發(fā)病后10年內死亡。傳統(tǒng)藥物無法逆轉或阻止疾病進展，因此亟需新的治療策略。由于ALSP發(fā)病機制以小膠質細胞功能異常為核心，那么用健康的小膠質細胞替換病變細胞，是否能發(fā)揮“治本”的效果呢？

2025年7月，《Science》發(fā)表了一項突破性研究，研究團隊首次在動物模型和患者中證實：通過小膠質細胞替換療法替換致病的小膠質細胞，可有效阻止ALSP的進展。這項研究不僅填補了ALSP治療領域的空白，也為其他神經(jīng)退行性疾病的干預提供了全新策略。

ALSP小鼠模型的構建與MISTER策略

能夠真實模擬患者臨床表現(xiàn)和疾病進程的動物模型，是進行機制研究和療效驗證的基礎。研究團隊基于全球ALSP患者的突變譜，建立了兩種攜帶CSF1R熱點突變的小鼠模型（I792T和E631K），全面復現(xiàn)了ALSP的病理學和行為學特征，如小膠質細胞數(shù)量顯著減少，腦鈣化、髓鞘異常（高/低髓鞘化），軸突腫脹與球狀體形成以及運動和認知功能障礙，為ALSP疾病的研究提供了可靠的動物疾病模型。早在2020年，該團隊在《Cell Reports》發(fā)表里程碑式研究，首次提出“膠質細胞替換治療”理念：用健康的小膠質細胞把病態(tài)的“原生清道夫”全部替換，并創(chuàng)新性地系統(tǒng)開發(fā)了三種替換路徑——骨髓來源的小膠質細胞替換策略（Mr BMT）、外周血來源的小膠質細胞替換策略（Mr PB），以及腦區(qū)精準定點注射的替換策略（Mr MT）（圖 1），首次使高效、可重復的小膠質細胞替換技術在實驗室中得以常規(guī)化實現(xiàn)。同時在此基礎上，團隊提出了MISTER概念（microglia intervention strategy for therapy and enhancement by replacement），為神經(jīng)系統(tǒng)疾病打造了一條“以舊換新”的細胞治療快車道。

圖1. 小膠質細胞替換治療策略MISTER

Mr BMT治療ALSP小鼠：基因修復帶來全面改善

研究團隊首先在新構建的疾病小鼠模型驗證了基于骨髓來源的小膠質細胞替換策略（Mr BMT），該方案首先通過PLX5622藥物清除小鼠腦內原有的小膠質細胞，隨后移植來自健康供體小鼠的攜帶綠色熒光蛋白（GFP）標記的骨髓細胞。實驗結果顯示，移植細胞成功穿越血腦屏障，并分化為成熟小膠質細胞，實現(xiàn)了高達91.15%的替換效率（圖2B）。替換后，模型小鼠腦組織中正常髓鞘的比例顯著上升，異常髓鞘結構減少；軸突腫脹和軸索球樣變明顯減輕（圖2C-E）。復合動作電位（CAP）記錄進一步表明，神經(jīng)信號傳導速度得到恢復（圖2G）。在行為學層面，小鼠在平衡木、轉棒實驗和Y迷宮等測試中的表現(xiàn)均顯著改善（圖2H-L）。這些結果一致表明，Mr BMT通過糾正CSF1R突變，全面逆轉了ALSP的疾病表型。

圖2. 基于骨髓來源的小膠質細胞替換策略（Mr BMT）成功改善ALSP小鼠模型的病理及行為學表型

Mr BMT重塑CSF1R信號通路與少突膠質細胞表型

隨后，研究團隊通過單細胞測序分析深入解析了Mr BMT治療后的細胞變化（圖3）。結果顯示，在突變型小膠質細胞中，CSF1R信號通路存在嚴重紊亂，關鍵基因如Fyn、Stat3等表達顯著異常。而在接受Mr BMT治療后，移植的健康小膠質細胞不僅恢復了CSF1R信號通路的正常表達，同時，少突膠質細胞的轉錄狀態(tài)也從“ALSP主導型”逆轉為“正常主導型”，呈現(xiàn)出接近野生型的細胞聚類特征。這些發(fā)現(xiàn)表明，小膠質細胞替代療法不僅糾正了自身的功能異常，還通過細胞間通訊有效重塑了神經(jīng)微環(huán)境，逆轉了ALSP相關的全局性病理狀態(tài)。

圖3. 單細胞測序揭示Mr BMT治療機制

傳統(tǒng)骨髓移植策略（tBMT）在ALSP小鼠模型中同樣有效

由于ALSP患者本身存在CSF1R功能缺陷，導致其內源性小膠質細胞在存活與競爭能力上處于劣勢?；谶@一背景，研究團隊提出假設：是否無需額外使用清除劑，僅通過傳統(tǒng)骨髓移植（tBMT）即可實現(xiàn)高效的小膠質細胞替換？

結果如圖4所示，tBMT在ALSP模型小鼠中成功實現(xiàn)了84.08%的小膠質細胞替代率。進一步分析表明，移植后小鼠的髓鞘結構、軸突形態(tài)以及神經(jīng)傳導功能均得到顯著改善，運動與認知行為表現(xiàn)也明顯恢復，其整體療效與Mr BMT相當。這些發(fā)現(xiàn)證實，在ALSP這類先天存在小膠質細胞競爭劣勢的疾病中，tBMT本身即構成一種高效的小膠質細胞替代策略（MISTER），無需額外施加CSF1R抑制條件即可實現(xiàn)治療水平的細胞替換。

圖4. 傳統(tǒng)骨髓移植（tBMT）在ALSP小鼠模型中同樣有效

從實驗室到臨床

憑借動物實驗的突破性證據(jù)，研究團隊邁出關鍵一步：為8名確診ALSP的患者實施傳統(tǒng)骨髓移植（tBMT）驅動的小膠質細胞替換，并展開長達兩年的隨訪觀察，率先將“小膠質細胞替換”策略推向臨床?；颊呓邮躷BMT治療后，1?F-FDG PET顯示腦葡萄糖代謝顯著回升，提示小膠質細胞數(shù)量和活性的恢復；MRI證實腦萎縮與白質病變按下了“暫停鍵”；運動（UPDRS-III、ADL）與認知（MMSE、MoCA）功能在24個月內保持穩(wěn)定。而未接受tBMT的對照組患者，其病情則持續(xù)惡化（圖5）。tBMT成功阻止了ALSP的疾病進展；這是首次在人體臨床試驗中驗證‘小膠質細胞替代療法’的有效性。

圖5. 小膠質細胞替代療法在ALSP患者中療效的驗證

前景與展望

這項研究首次實現(xiàn)了小膠質細胞替代療法在疾病小鼠模型與人類患者中的同步驗證，為ALSP的治療帶來了從“無藥可治”到“可干預”的重大轉變。更為重要的是，該研究表明現(xiàn)有成熟的骨髓移植（tBMT）技術無需復雜預處理即可直接用于ALSP患者，極大降低了臨床轉化的門檻。在此基礎上，MISTER策略展現(xiàn)出廣闊的應用前景，未來有望拓展至阿爾茨海默病、帕金森病等多種與小膠質細胞功能障礙相關的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。從機制層面來看，該療法的有效性源于多重因素的協(xié)同作用：包括基因功能的糾正、移植細胞的競爭優(yōu)勢以及細胞內信號通路的重塑，這些發(fā)現(xiàn)共同為該策略的臨床應用提供了堅實的理論依據(jù)（圖6）。

不僅如此，該研究的價值遠超單一罕見病治療范疇，更是一項具有概念驗證級別的重要突破。它系統(tǒng)完成了從精準動物模型構建、機制深入解析到最終臨床應用的完整轉化鏈條，充分體現(xiàn)了轉化醫(yī)學“從實驗室到病床”的全流程研究范式。更重要的是，該研究徹底革新了神經(jīng)退行性疾病“不可干預”的傳統(tǒng)觀念，開創(chuàng)了通過“細胞替代”策略重塑大腦微環(huán)境的新治療領域，為多種神經(jīng)退行性疾病的治療開辟了全新方向。

圖6. 小膠質細胞替代療法在ALSP疾病小鼠模型及患者中有效阻斷疾病進展

參考文獻

[1] Z. Xu et al., Efficient strategies for microglia replacement in the central nervous system. Cell reports32, 108041 (2020).

[2] Wu, Jingying et al. Microglia replacement halts the progression of microgliopathy in mice and humans. Science (New York, N.Y.) vol. 389,6756 (2025).