當(dāng)你穿著無菌服走進(jìn)動(dòng)物房，接過技術(shù)員遞來的小鼠籠盒時(shí)，是否曾下意識(shí)地檢查性別標(biāo)識(shí)？

在神經(jīng)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室，這個(gè)動(dòng)作或許是多余的——超過70%的hAPOE4小鼠都是雄性。而在斜對(duì)面的腫瘤研究室，NCG小鼠的籠子上卻大多貼著 "♀" 標(biāo)簽。這種涇渭分明的性別選擇，不是隨機(jī)巧合，而是延續(xù)數(shù)十年的科研傳統(tǒng)。

基于集萃藥康數(shù)據(jù)的小鼠性別使用傾向性研究

（統(tǒng)計(jì)周期：2025.01.01-2025.08.06）

歷史慣性：從臨床到基礎(chǔ)的性別偏見

1990年代以前，美國FDA推薦可能懷孕的幾乎所有女性都應(yīng)排除在早期臨床試驗(yàn)之外，理由是 "保護(hù)胎兒安全"^[1]。原本是為保障女性權(quán)益而制定的政策，卻因?qū)嵤?dǎo)致的數(shù)據(jù)缺失的漏洞，造成醫(yī)療領(lǐng)域?qū)ε匀后w用藥影響的系統(tǒng)性認(rèn)知盲區(qū)。

同時(shí)，這種臨床研究的性別排除政策，也像多米諾骨牌一樣傳導(dǎo)到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)領(lǐng)域。當(dāng)研究者們習(xí)慣了在論文中寫 "雄性C57BL/6小鼠"，這個(gè)表述逐漸從 "選擇" 變成了 "默認(rèn)"。直到2014年，仍有80%的神經(jīng)科學(xué)研究?jī)H使用雄性動(dòng)物^[7]，而這一切的根源，竟能追溯到那個(gè)保護(hù)女性的善意政策。

插圖：Kasia Bojanowsk

認(rèn)知誤區(qū)："雌性更不穩(wěn)定" 的迷思

"雌性小鼠有發(fā)情周期，數(shù)據(jù)波動(dòng)大"——這個(gè)實(shí)驗(yàn)室里的 "常識(shí)"，其實(shí)是個(gè)流傳已久的神話。加州大學(xué)團(tuán)隊(duì)在《Neuroscience and Biobehavioral Reviews》發(fā)表了一項(xiàng)里程碑式的研究^[2]，分析了293篇論文中的9932項(xiàng)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)：在未控制發(fā)情周期的情況下，雌性小鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定性與雄性無顯著差異；在核心生理指標(biāo)上，雄鼠反而表現(xiàn)出更大的波動(dòng)：激素測(cè)量、代謝相關(guān)性狀和形態(tài)的變異系數(shù)（CV）要高得多（圖1）。更顛覆認(rèn)知的是，這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)：群體飼養(yǎng)會(huì)使雌雄小鼠的變異性共同增加，這意味著環(huán)境因素對(duì)數(shù)據(jù)穩(wěn)定性的影響，遠(yuǎn)大于雌性的生理周期。

圖1. 雄鼠偏向性狀多于雌鼠^[6]

此外，另一項(xiàng)對(duì)C57BL/6小鼠進(jìn)行行為測(cè)試的研究觀察到^[3]：雌鼠在黑暗期表現(xiàn)出系統(tǒng)性活動(dòng)優(yōu)勢(shì)；與黑暗期相反，光照期小鼠進(jìn)出避難所頻次、單次停留時(shí)長(zhǎng)等參數(shù)均無性別差異，提示光照條件對(duì)行為的影響強(qiáng)于性別因素（圖2）。

圖2. C57BL/6小鼠60小時(shí)自發(fā)行為活動(dòng)的

代表性圖表[3]

現(xiàn)實(shí)考量：被忽視的性別差異有多重要？

雄性小鼠的攻擊性確實(shí)帶來了實(shí)際挑戰(zhàn)。在群體飼養(yǎng)時(shí)，雄性C57BL/6小鼠會(huì)因領(lǐng)地爭(zhēng)奪造成傷口感染，不得不單獨(dú)籠養(yǎng)，這使飼養(yǎng)成本增加40%。相比之下，雌性小鼠可以5只同籠，成為需要長(zhǎng)時(shí)間飼養(yǎng)小鼠的實(shí)驗(yàn)中的首選性別：例如腫瘤模型發(fā)病機(jī)制或藥效研究。

正是這種成本差異，進(jìn)一步操縱了隱性的性別選擇：神經(jīng)科學(xué)偏愛雄性（短期行為實(shí)驗(yàn)），腫瘤學(xué)偏愛雌性（長(zhǎng)期移植模型）；而這種分野與研究本身的科學(xué)需求無關(guān)。

盡管如此，小鼠性別間那看似微小的差異背后，可能藏著破解疾病的關(guān)鍵機(jī)制。

2024年《Physiology & Behavior》的研究揭示了一個(gè)驚人發(fā)現(xiàn)^[3]：雄性和雌性小鼠的神經(jīng)元對(duì)相同刺激會(huì)產(chǎn)生截然不同的反應(yīng)。雌性神經(jīng)元對(duì)凋亡信號(hào)更敏感，而雄性神經(jīng)元更容易受到氧化應(yīng)激損傷。更重要的是，這種差異不依賴性激素，而與性染色體直接相關(guān)。

NIH政策十年：理想與現(xiàn)實(shí)的鴻溝

2014年，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）曾發(fā)布一項(xiàng)具有里程碑意義的政策變革，旨在解決臨床前研究中長(zhǎng)期存在的性別偏見問題^[4]。這一政策的核心是要求所有NIH資助的研究項(xiàng)目必須在細(xì)胞和動(dòng)物模型中平衡雌雄性別設(shè)計(jì)，除非有嚴(yán)格的科學(xué)依據(jù)證明性別無關(guān)。

10年后的2024，政策實(shí)施現(xiàn)狀呈現(xiàn)理想與現(xiàn)實(shí)的雙重圖景。盡管頂刊稿件性別報(bào)告率從24%升至68%，但深層次問題依然存在：在癌癥惡病質(zhì)模型中，76%論文仍僅使用雄鼠，且50%細(xì)胞實(shí)驗(yàn)未說明來源動(dòng)物性別^[5]。改善科研動(dòng)物性別比例的道路依然漫長(zhǎng)。

結(jié)語

當(dāng)我們?cè)趧?dòng)物房選擇小鼠性別時(shí)，本質(zhì)上是在選擇科學(xué)發(fā)現(xiàn)的范圍。從1993年臨床研究要求納入女性，到2014年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性別平衡政策，科學(xué)正在糾正一個(gè)持續(xù)數(shù)十年的偏見。

下次購買小鼠時(shí)，不妨考慮選擇一籠異性個(gè)體；對(duì)于因繁育權(quán)保護(hù)等合理原因的單性別供應(yīng)，也可通過跨實(shí)驗(yàn)室合作、數(shù)據(jù)共享等方式彌補(bǔ)性別視角的缺失。畢竟，好的科學(xué)，從來都經(jīng)得起性別差異的檢驗(yàn)。

參考資料：

[1] https://www.aamc.org/news/why-we-know-so-little-about-women-s-health

[2] Neuroscience & Biobehavioral Reviews, Volume 40, 2014, Pages 1-5, ISSN 0149-7634.

[3] Physiology & Behavior 283, 2024, 114595, ISSN 0031-9384.

[4] Nature 509, 282–283 (2014).

[5] Dis Model Mech (2024) 17 (3): dmm050759.

[6] Curr Opin Behav Sci, 2018 Aug 2;23:143–149.

[7] https://news.sciencenet.cn/sbhtmlnews/2014/5/287575.shtm