肺癌是全球范圍內(nèi)最高發(fā)的惡性腫瘤之一，癌癥致死率也是高居前列。過(guò)去十年間，隨著疾病生物學(xué)認(rèn)知的深化、預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用以及治療策略的持續(xù)優(yōu)化，肺癌診療領(lǐng)域取得顯著突破，改變了眾多患者的治療結(jié)局。從組織病理學(xué)角度，肺癌主要分為兩大類：

? 非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）：涵蓋鱗癌、腺癌及大細(xì)胞癌等亞型，是肺癌中最常見(jiàn)的類型。

? 小細(xì)胞肺癌（SCLC）：約占新發(fā)病例的10%-15%，具有侵襲性強(qiáng)、增殖快速、易轉(zhuǎn)移耐藥等特征。

臨床治療策略需綜合考量肺癌分型、分期、患者體能狀態(tài)及驅(qū)動(dòng)基因突變等因素，采用手術(shù)切除、放射治療、化學(xué)治療、靶向藥物及免疫檢查點(diǎn)抑制劑等個(gè)體化方案，常通過(guò)多模態(tài)聯(lián)合治療提升療效。每年8月1日的世界肺癌日，旨在提升全球公眾疾病認(rèn)知，推動(dòng)預(yù)防篩查、早期診斷與治療研究。面對(duì)這一癌癥死亡的'頭號(hào)殺手'，防治工作關(guān)乎千萬(wàn)生命。在肺癌精準(zhǔn)治療領(lǐng)域，集萃藥康依托深厚的資源積淀，系統(tǒng)性開(kāi)發(fā)了包括CDX、PDX在內(nèi)的多維度研究模型，為靶向藥物評(píng)價(jià)、免疫治療優(yōu)化等個(gè)性化非臨床研究提供關(guān)鍵支撐。

集萃藥康已建立豐富的肺癌模型資源

CDX資源

CDX模型（Cell-Derived Xenograft）是通過(guò)將體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞系移植至免疫缺陷小鼠（如NCG小鼠）體內(nèi)構(gòu)建的腫瘤模型，具有“標(biāo)準(zhǔn)化程度高、實(shí)驗(yàn)周期短、可重復(fù)性強(qiáng)”的特點(diǎn)，適用于高通量藥物評(píng)價(jià)、腫瘤生物學(xué)機(jī)制研究及治療靶點(diǎn)驗(yàn)證等領(lǐng)域。

集萃藥康依托成熟的體外及體內(nèi)技術(shù)平臺(tái)，專業(yè)構(gòu)建肺癌細(xì)胞庫(kù)并開(kāi)展數(shù)據(jù)整合。圖1展示了目前部分資源，已系統(tǒng)性完成多類型肺癌細(xì)胞系的建庫(kù)與工程化改造，且資源庫(kù)持續(xù)擴(kuò)展，全面支撐研究者多樣化的模型需求。

圖1. 集萃藥康肺癌細(xì)胞系資源

PDX資源

PDX模型（Patient-Derived tumor Xenograft model）為人源腫瘤異種移植瘤模型，主要通過(guò)將病人的新鮮腫瘤組織移植到免疫缺陷小鼠（如NCG小鼠）上構(gòu)建而成。此種模型盡可能保留了親代腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境，例如腫瘤細(xì)胞周?chē)?rùn)的淋巴細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、微血管等，利于更好的表現(xiàn)親代腫瘤性狀，并且維持了腫瘤的異質(zhì)性。這種模型跟臨床的藥效學(xué)結(jié)果有極高的相關(guān)性，所以它們被廣泛的應(yīng)用到藥物研發(fā)當(dāng)中，為研究腫瘤提供了很好的體內(nèi)模型。

集萃藥康建立了涵蓋多種癌種的規(guī)模化PDX資源庫(kù)。針對(duì)不同的PDX樣本，我們可提供RNA測(cè)序（RNAseq）、全外顯子組測(cè)序（WES）及免疫組化（IHC）染色等信息。相關(guān)PDX模型的數(shù)據(jù)已通過(guò)官方網(wǎng)站（cn.www.pubugu.com/service/pdx.html）開(kāi)放訪問(wèn)，并持續(xù)更新擴(kuò)充，便于研究人員篩選與研究目標(biāo)相匹配的模型。圖2為集萃藥康現(xiàn)有PDX肺癌資源的分類。

圖2. 集萃藥康肺癌PDX資源

TCE藥物體內(nèi)藥效學(xué)評(píng)價(jià)

Tarlatamab（AMG-757）是安進(jìn)公司研發(fā)的一款靶向DLL3和CD3的雙特異性抗體藥物，通過(guò)募集免疫T細(xì)胞至小細(xì)胞肺癌（SCLC）細(xì)胞周?chē)?，激活T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用。

針對(duì)此藥物，我們?cè)诙喾N重建模型中進(jìn)行了藥效學(xué)評(píng)價(jià)。圖3展示了在重度免疫缺陷NCG小鼠中植入人肺癌細(xì)胞系SHP-77并重建人源外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）免疫系統(tǒng)的模型。結(jié)果表明，Tarlatamab在該模型中介導(dǎo)了顯著的腫瘤生長(zhǎng)抑制，進(jìn)一步證實(shí)了其體內(nèi)抗腫瘤活性。

圖3. Tarlatamab在huPBMC-NCG移植SHP-77模型中藥效學(xué)評(píng)價(jià)

我們同樣在NCG-MHC-dKO小鼠模型中移植了人肺癌細(xì)胞系SHP-77并進(jìn)行PBMC免疫重建。該NCG-MHC-dKO模型整合了重度免疫缺陷突變、Il2rγ基因敲除以及主要組織相容性復(fù)合體I/II類（MHC I/II）分子缺失的特性，可有效延緩移植物抗宿主病（GvHD）的發(fā)生，延長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)觀察窗口，同時(shí)確保免疫細(xì)胞比例維持正常及抗體分子評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性。在此模型中，Tarlatamab于四個(gè)不同供體來(lái)源的免疫重建模型均介導(dǎo)了顯著的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用。

圖4. Tarlatamab在huPBMC-NCG-MHC-dKO移植SHP-77模型中藥效學(xué)評(píng)價(jià)

EGFR抑制劑非敏感樣本聯(lián)合抗血管治療評(píng)價(jià)

針對(duì)不同來(lái)源的肺癌PDX模型，我們系統(tǒng)收集了相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。厄洛替尼（Erlotinib）與貝伐珠單抗（Bevacizumab）均為非小細(xì)胞肺癌治療藥物，其中Erlotinib為表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，Bevacizumab則為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抑制劑。如圖5所示，在部分PDX模型中，兩種藥物單用及聯(lián)用均能誘導(dǎo)積極的治療響應(yīng)，并表現(xiàn)出顯著的腫瘤生長(zhǎng)抑制效應(yīng)。

圖5. Erlotinib及Bevacizumab在不同肺癌PDX模型中藥效學(xué)評(píng)價(jià)

KRAS G12C突變小分子抑制劑評(píng)價(jià)

AMG 510與MRTX-849均為靶向KRAS G12C突變的共價(jià)抑制劑。該突變?cè)诜伟┲芯哂休^高的發(fā)生率。我們篩選出攜帶KRAS G12C突變的PDX模型用于藥效學(xué)評(píng)價(jià)。如圖6所示，在此類模型中，AMG 510和MRTX-849均介導(dǎo)了顯著的腫瘤生長(zhǎng)抑制活性。

圖6. AMG 510及MRTX-849在肺癌PDX模型中藥效學(xué)評(píng)價(jià)

除上述模型外，集萃藥康還建立了涵蓋細(xì)胞系來(lái)源移植瘤（CDX）小分子耐藥模型、患者來(lái)源移植瘤（PDX）耐藥模型以及經(jīng)工程化改造的肺癌細(xì)胞系等多元化資源平臺(tái)。相關(guān)資源庫(kù)也一直在持續(xù)更新、深度開(kāi)發(fā)與功能擴(kuò)充進(jìn)程中，旨在為研究人員攻克實(shí)驗(yàn)瓶頸提供全面支持，構(gòu)建一體化服務(wù)平臺(tái)，并為加速全球肺癌治療進(jìn)展及新藥研發(fā)貢獻(xiàn)科研助力。