抗體偶聯(lián)藥物（ADC）正引領(lǐng)腫瘤治療革命，截至2025年3月，全球獲批上市的ADC藥物已有17款，2024年度總銷售額突破百億美元。根據(jù)Frost&Sullivan的市場分析，到2030年全球市場規(guī)模有望增長至647億美元。作為兼具抗體靶向性與小分子毒性的“智能導(dǎo)彈”，ADC藥物療效的核心在于腫瘤特異性靶點的精準(zhǔn)識別。

ADC的結(jié)構(gòu)及原理

ADC結(jié)構(gòu)^[1]

ADC由抗體、連接鏈和細(xì)胞毒性藥物三部分組成，通過“四步法”實現(xiàn)精準(zhǔn)腫瘤打擊：

靶向結(jié)合：抗體與腫瘤細(xì)胞表面特異性抗原結(jié)合，形成ADC-抗原復(fù)合物。

內(nèi)吞轉(zhuǎn)運(yùn)：復(fù)合物通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，形成早期內(nèi)體，后轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體。

藥物釋放：連接鏈在溶酶體酸性環(huán)境或酶作用下裂解，釋放高活性細(xì)胞毒性藥物。

細(xì)胞殺傷：藥物通過破壞微管結(jié)構(gòu)或誘導(dǎo)DNA損傷，觸發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡；部分藥物可穿透細(xì)胞膜，殺傷鄰近腫瘤細(xì)胞（“旁觀者效應(yīng)”）。

ADC靶點格局

在明確了ADC靶點需滿足腫瘤特異性表達(dá)、高效內(nèi)吞及結(jié)構(gòu)穩(wěn)定等核心標(biāo)準(zhǔn)后，下表進(jìn)一步梳理了當(dāng)前全球ADC靶點布局，涵蓋已獲批上市的成熟靶點（如HER2、Trop-2）及處于不同臨床階段的新型靶點（如B7H3、CLDN6），直觀展示了靶點研發(fā)的階段分布與進(jìn)化趨勢。目前17款已上市的ADC藥物對應(yīng)12個靶點，分別為CD33、CD30、HER2、CD22、CD79b、Nectin-4、TROP2、BCMA、EGFR、CD19、Tissue Factor和FRα。

全球ADC研發(fā)主要靶點一覽^[2]

在ADC藥物研發(fā)中，精準(zhǔn)的動物模型是驗證藥效、評估安全性的關(guān)鍵工具。集萃藥康依托其領(lǐng)先的腫瘤模型平臺，為ADC藥物開發(fā)提供了覆蓋全流程的模型支持。

ADC藥物治療模型

選用免疫缺陷小鼠接種腫瘤細(xì)胞系，進(jìn)行異種移植物造模，可用于ADC藥物的體內(nèi)藥效評價，通過不同抗原表達(dá)水平的細(xì)胞系驗證ADC藥物的療效。集萃藥康有BALB/c-Nude、NCG等成熟的免疫缺陷動物模型及衍生品系，并且擁有220+CDX細(xì)胞系與200+PDX模型資源庫，覆蓋胰腺癌、肺癌、胃癌、AML等10種高發(fā)及罕見癌種，可用于驗證ADC藥物作用機(jī)制。

不同模型中ADC藥物單藥藥效評價

（左）BALB/c-Nude+NCI-H1975；（右）NCG+MDA-MB-231

ADC藥物與免疫藥物聯(lián)合治療模型

藥物聯(lián)用也是ADC藥物目前研發(fā)的重點方向之一，特別是與免疫治療藥物的聯(lián)合應(yīng)用：如ADC藥物與抗PD-1單抗（Keytruda）聯(lián)用可以產(chǎn)生雙功能PD-1靶向ADC，具有更大的應(yīng)用前景。

兩大核心工具

同系腫瘤模型為腫瘤免疫治療藥物的藥效學(xué)研究提供了高度仿生的移植瘤資源平臺。依托靶點人源化腫瘤細(xì)胞系提供精準(zhǔn)靶向基礎(chǔ)，并結(jié)合免疫靶點人源化小鼠模型模擬人體免疫響應(yīng)，這類模型完整保留了宿主免疫細(xì)胞的種類與功能，可精準(zhǔn)模擬臨床免疫微環(huán)境，加速聯(lián)合方案的轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

免疫重建荷瘤小鼠模型則通過將人源免疫細(xì)胞（PBMC或HSC）移植至重度免疫缺陷小鼠（如NCG品系），重建人類免疫系統(tǒng)，從而在小鼠體內(nèi)模擬人體免疫微環(huán)境與腫瘤的相互作用，為ADC與免疫藥物的聯(lián)合治療提供高度仿真的臨床前評價平臺。

T-DXd與Keytruda聯(lián)合用藥藥效評價

ADC藥物安全性評價

ADC藥物在腫瘤治療中雖具靶向性強(qiáng)、療效顯著的優(yōu)勢，但其安全性問題需系統(tǒng)驗證，涉及多器官毒性風(fēng)險和機(jī)制特異性不良反應(yīng)。靶點人源化小鼠通過基因編輯技術(shù)將免疫健全的小鼠對應(yīng)靶點替換為人類靶點，可精準(zhǔn)模擬人體藥物相互作用，為抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的抗體部分提供臨床前免疫安全性及有效性評估的一體化解決方案，顯著提升ADC藥物的長毒、生殖毒性等臨床前安全性數(shù)據(jù)的可靠性。

藥靶人源化小鼠驗證數(shù)據(jù)

BALB/c-hCD30（T054092）

如圖，收集脾臟細(xì)胞，經(jīng)Con A刺激72h后使用流式細(xì)胞儀檢測。結(jié)果發(fā)現(xiàn)純合小鼠T細(xì)胞表面只表達(dá)hCD30，而野生型小鼠T細(xì)胞表面只表達(dá)mCD30。

BALB/c-hCD30小鼠hCD30表達(dá)檢測

集萃藥康部分ADC藥靶人源化模型列表

此外，集萃藥康還構(gòu)建了針對ADC payload耐藥的腫瘤模型，幫助靶點干預(yù)與新型ADC開發(fā)。

基于對ADC藥物動物模型和其非臨床評價的深刻理解，通過“模型+技術(shù)+服務(wù)”的三維體系，集萃藥康為ADC藥物開發(fā)提供了從實驗室到臨床前的全方位支持，助力創(chuàng)新藥物高效轉(zhuǎn)化。

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參考文獻(xiàn)

[1]  Signal Transduct Target Ther. 2022, 7(1): 93-117

[2]  https://data.pharmacodia.com/domain/#/domainInfo?type=2