2025年7月，醫(yī)藥界迎來里程碑時刻！百利天恒自主研發(fā)的EGFR×HER3雙抗ADC藥物BL-B01D1，在治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的III期臨床中達成主要終點，成為全球首個完成III期研究的雙抗ADC藥物。這一突破不僅驗證了雙靶點ADC的潛力，更標志著腫瘤治療進入精準靶向新時代。

EGFR×HER3：雙靶點ADC的破局之路

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)是一種膜結(jié)合的酪氨酸激酶受體，屬于四個密切相關(guān)受體亞家族HER1/EGFR/ERBB1, HER2/NEU/ERBB2, HER3/ERBB3, HER4/ERBB4之一^[1]。EGFR可促進腫瘤的增殖，增加腫瘤細胞的存活，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。EGFR在多種人類惡性腫瘤中高表達，如40%~80%肺癌、14%~91%乳腺癌、33%~74%胃癌、40%~80%前列腺癌及36%~100%的頭頸部腫瘤等^[2]。EGFR表達水平越高，惡性程度越高，預(yù)后越差，因而成為重要的腫瘤治療靶分子。

HER3（又稱ERBB3）是EGFR家族的重要成員，通過PI3K/Akt、MAPK和JAK/STAT等信號通路促進細胞增殖、存活和分化^[3]。正常生理條件下，HER3參與組織發(fā)育和體內(nèi)平衡；然而，HER3產(chǎn)生的異常信號傳導(dǎo)也與多種癌癥有關(guān)，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胃癌等。并且，研究發(fā)現(xiàn)包括>80%的EGFR突變型非小細胞肺癌在內(nèi)的大多數(shù)肺癌都表達HER3^[4]。

不同腫瘤類型中HER3過表達的發(fā)生率^[5]

^{BL-B01D1通過EGFR/HER3雙特異性抗體精準鎖定腫瘤細胞，結(jié)合高藥抗比（DAR=8）的拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，實現(xiàn)“精準打擊+高效殺傷”的雙重機制。其I期數(shù)據(jù)（ORR 45.8%，DCR 100%）已展現(xiàn)卓越抗腫瘤活性，而III期成功更預(yù)示其可能成為鼻咽癌、肺癌、乳腺癌等多癌種的一線治療新選擇。}

EGFR/HER3雙抗ADC^[6]

^{集萃藥康：EGFR/HER3靶點模型資源全覆蓋}

作為創(chuàng)新藥研發(fā)的堅實后盾，集萃藥康已布局針對EGFR/HER3靶點的全鏈條模型資源，助力ADC等靶向藥物研發(fā)。

1. 藥效評價

EGFR/HER3作為腫瘤治療的重要靶點，其靶向藥物（如ADC藥物、小分子靶向藥）的療效評估需要建立可靠的臨床前研究體系。然而，傳統(tǒng)動物模型往往難以準確模擬人類腫瘤微環(huán)境及藥物作用機制，導(dǎo)致臨床轉(zhuǎn)化率較低。為解決這一關(guān)鍵問題，集萃藥康建立了多層次的藥效評價平臺：

異種移植模型

• CDX模型是將人源的腫瘤細胞移植到小鼠的皮下，精準模擬腫瘤細胞表面EGFR/HER3的表達特征，可用于ADC藥物（抗體偶聯(lián)藥物）的體內(nèi)藥效評價，通過不同抗原表達水平的細胞系驗證ADC藥物的療效。

• PDX模型通過直接移植患者腫瘤組織，保留腫瘤異質(zhì)性及EGFR/HER3表達特征，能更好地預(yù)測藥物的臨床療效。

集萃藥康PDX模型藥效案例：

Erlotinib（EGFR拮抗劑）的PDX藥效驗證

• CDX和PDX模型兩者結(jié)合構(gòu)建了從靶點驗證到臨床前療效預(yù)測的完整藥效評價體系，可為EGFR/HER3靶向藥物的開發(fā)提供關(guān)鍵決策依據(jù)。

• 通過在免疫重建后的NCG小鼠上接種含EGFR/HER3靶點的人源腫瘤細胞/組織，可形成“人源免疫系統(tǒng)+人源腫瘤”的雙人源化模型，進一步助力精準免疫協(xié)同效應(yīng)評估。

同系模型（Syngenic model）

• 通過將含EGFR/HER3靶點的人源化鼠源腫瘤細胞系移植到同系的免疫健全小鼠體內(nèi)，同系模型可為人類腫瘤免疫治療藥物的藥效學(xué)研究提供重要的移植物資源。這類模型由于具有完整的免疫系統(tǒng)，可以應(yīng)用于腫瘤靶向藥物聯(lián)合免疫治療的評估。

集萃藥康部分同系細胞系成瘤驗證數(shù)據(jù)

（A）CT26-hHER2(Tg)-mErbb3(mHer3)(KO)-hERBB3(hHER3)(Tg)在BALB/c皮下接種模型中腫瘤生長曲線；

（B）CT26-hHER2(Tg)-mErbb3(mHer3)(KO)-hERBB3(hHER3)(Tg)在BALB/c皮下接種模型中小鼠體重變化（n=6）

（A）4T1-hEGFR(Tg)-mEGFR(KO)在BALB/c皮下接種模型中腫瘤生長曲線；

（B）4T1-hEGFR(Tg)-mEGFR(KO)在BALB/c皮下接種模型中小鼠體重變化（n=6）

2. 安全性評價

EGFR作為腫瘤免疫療法中的核心靶標，其靶向治療（如ADC藥物及雙特異性抗體）已在臨床中展現(xiàn)出顯著療效。然而，由于EGFR在皮膚、胃腸道等正常組織中廣泛表達，此類療法首先會引發(fā)靶向毒性（如皮膚毒性、胃腸道毒性等）；此外還可能誘發(fā)細胞因子釋放綜合征（CRS）、神經(jīng)毒性等免疫相關(guān)不良反應(yīng)，這些安全性問題嚴重限制了其臨床應(yīng)用范圍。為解決這一痛點，集萃藥康提供了兩類創(chuàng)新動物模型：

NCG-hEGFR人源化模型（T009811）

通過基因編輯技術(shù)，將NCG小鼠的鼠源EGFR基因信號肽及胞外區(qū)精準替換為人源EGFR對應(yīng)片段。結(jié)合CDX/PDX腫瘤移植，該模型可高度模擬人體內(nèi)靶向EGFR藥物的作用機制，成為評估EGFR靶點藥物安全性的理想工具。

集萃藥康免疫缺陷藥靶人源化小鼠驗證數(shù)據(jù)：

如圖，在雜合的NCG-hEGFR和NCG小鼠中檢測到鼠源EGFR mRNA表達，而人源EGFR僅在人源化小鼠中檢測到。

人源EGFR mRNA水平在NCG-hEGFR人源化小鼠中的表達檢測

BALB/c-hEGFR人源化模型（T009817）

• 宿主免疫系統(tǒng)健全：通過基因編輯技術(shù)將免疫健全BALB/c小鼠EGFR信號肽及胞外區(qū)置換為人源片段，在保留免疫系統(tǒng)功能的同時實現(xiàn)靶點人源化。

• ADC藥物開發(fā)關(guān)鍵平臺：為抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的抗體部分提供臨床前免疫安全性及有效性評估的一體化解決方案。

集萃藥康免疫健全藥靶人源化小鼠驗證數(shù)據(jù)：

如圖，在BALB/c-hEGFR小鼠中檢測到人源EGFR表達。雄性和雌性小鼠的EGFR表達水平存在差異，與先前的報道一致。

通過流式細胞分析檢測BALB/c-hEGFR人源化小鼠中人源EGFR表達

此外，針對HER3靶點的BALB/c-hHER3人源化模型（T064891）也在研發(fā)中，可用于精準評估以HER3為靶點的ADC藥物的抗腫瘤活性和安全性。

相關(guān)模型資源

部分細胞系來源的異種移植瘤模型（CDX模型）

部分人源腫瘤組織異種移植瘤模型（PDX模型）

部分EGFR/HER3靶點人源化小鼠模型