2025年7月8日，先聲藥業(yè)IL-4Rα單克隆抗體樂德奇拜單抗在國內(nèi)申報上市。該藥由康乃德生物研發(fā)，先聲藥業(yè)以10.25億元獲得其在大中華區(qū)的獨家權(quán)益。今天，集萃藥康就帶您了解IL-4Rα單抗的發(fā)展現(xiàn)狀，探索特應性皮炎小鼠模型在IL-4Rα單抗藥物的研發(fā)的具體作用。

IL-4Rα單抗發(fā)展現(xiàn)狀

作為一種靶向IL-4Rα的單抗，樂德奇拜單抗通過特異性阻斷IL-4和IL-13介導的信號通路抑制炎癥反應。該藥物在特應性皮炎的III期臨床研究中已成功達到主要終點，顯著改善了大量患者的病情，并且其針對哮喘及慢性阻塞性肺病的臨床試驗已進入II期階段。目前全球范圍內(nèi)已有兩款I(lǐng)L-4Rα單抗獲批上市，另有七款處于III期臨床研究階段，市場競爭日趨激烈[1]。

IL-4Rα靶點及其作用機制與應用

IL-4Rα作為細胞因子IL-4和IL-13的共同受體，在免疫調(diào)節(jié)中扮演核心角色。具體而言，IL-4可促進T細胞向Th2型分化，誘導2型相關(guān)細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生；同時，它在B細胞中驅(qū)動抗體類型轉(zhuǎn)換，并負向調(diào)節(jié)Th1型反應。此外，IL-4在組織粘附和炎癥反應中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

IL-4/IL-13/IL-4Rα信號通路在多種過敏性疾病的發(fā)生和發(fā)展中至關(guān)重要，例如特應性皮炎（AD）和哮喘。研究表明，在特應性皮炎患者中，IL-4基因表達異?？烧T導TARC/CCL17的表達（TARC是一種與疾病高度相關(guān)的趨化因子）；而在哮喘患者中，IL-13表達水平與疾病嚴重程度呈正相關(guān)[2]。這凸顯了IL-4Rα在過敏性疾病治療中的潛在應用價值。

圖1. 哮喘過程中IL4與IL13致病機制^[2]

靶向IL-4Rα的人源單克隆抗體（如樂德奇拜單抗）在特應性皮炎和哮喘等過敏性疾病的治療中表現(xiàn)出顯著臨床療效。其作用機制是通過結(jié)合IL-4Rα，阻斷IL-4和IL-13通路，從而抑制下游炎癥信號，減輕皮膚瘙癢、紅腫等癥狀[3]。研究還證實，IL-4Rα單抗可抑制IgE的產(chǎn)生，而IgE是過敏反應中的關(guān)鍵介質(zhì)^[4]。

集萃藥康BALB/c-hIL4/hIL4Rα小鼠及其在IL-4Rα單抗藥物驗證中的應用

在IL-4Rα單抗藥物的研發(fā)中，合適的動物模型至關(guān)重要。集萃藥康開發(fā)的BALB/c-hIL4/hIL4Ra小鼠模型，針對IL-4和IL-4Rα靶點設計，是過敏性疾病藥物開發(fā)的理想工具。以下驗證數(shù)據(jù)充分證明了該模型在IL-4Rα單抗藥效評價中的有效性。

BALB/c-hIL4/hIL4Rα小鼠的OXA誘導特應性皮炎小鼠模型

在OXA誘導的特應性皮炎小鼠模型中，純合子BALB/c-hIL4/hIL4Ra小鼠首先接受一次惡唑酮（Oxazolone, OXA）涂抹致敏。7天后，通過持續(xù)涂抹背部和耳部皮膚誘導模型建立，期間記錄耳部皮膚的PASI評分和厚度變化。實驗終點時，檢測血清中mIgE分泌水平，并收集耳部皮膚組織，采用RT-qPCR方法測定炎性細胞因子的mRNA表達。結(jié)果表明，OXA成功在純合BALB/c-hIL4/hIL4Ra小鼠上建立了特應性皮炎小鼠模型：血清mIgE水平顯著升高（p<0.05），耳部皮膚中hIL4和mIL13的mRNA表達也明顯增加，驗證了模型的可靠性。

圖2. OXA 誘導BALB/c-hIL4/hIL4Rɑ 人源化鼠特應性皮炎模型表型分析

HDM誘導BALB/c-hIL4/hIL4Rα小鼠的急性哮喘模型與IL-4Rα單抗藥效數(shù)據(jù)

在HDM誘導的急性哮喘模型中，純合子BALB/c-hIL4/hIL4Ra小鼠分為兩組：一組僅用屋塵螨（HDM）誘導，另一組在HDM誘導同時給予外源hIL-4處理。模型建立過程包括每周三次誘導，持續(xù)4周。誘導31天后，終點檢測肺臟重量、血清mIgE水平、肺臟組織嗜酸性粒細胞比例和數(shù)量，并進行肺臟HE病理染色。結(jié)果顯示，純合BALB/c-hIL4/hIL4Ra小鼠成功建立HDM誘導的哮喘模型，表現(xiàn)為肺臟重量顯著增加、血清mIgE水平上升、肺臟嗜酸性粒細胞比例和數(shù)量增多、肺臟炎癥評分升高，以及氣道壁明顯增厚。

在HDM聯(lián)合hIL-4處理組中，Dupilumab（一種IL-4Rα單抗）給藥組與未給藥組相比，肺臟重量減輕、血清mIgE分泌降低、肺臟嗜酸性粒細胞比例和數(shù)目呈下降趨勢、肺臟HE病理評分顯著降低（p<0.01），且氣道壁厚度明顯減少。這些數(shù)據(jù)證實了IL-4Rα單抗在緩解哮喘表型中的療效。

圖3. HDM 誘導BALB/c-hIL4/hIL4Rɑ 人源化鼠急性哮喘模型表型分析

特應性皮炎（atopic dermatitis, AD）是一種易復發(fā)、瘙癢性的炎癥性皮膚病，發(fā)病率高且難以根治。歡迎深入了解集萃藥康的多款特應性皮炎小鼠模型，推動更多藥物研究和安全性評價。

參考文獻

[1]https://mp.weixin.qq.com/s/q8enBbCEWtqRGPILGsMOKA

[2]Clin Rev Allergy Immunol. 2025 Apr 21;68(1):44.

[3]Sci Rep. 2023 Jul 31;13(1):12411.

[4]J Allergy Clin Immunol. 2024 Nov;154(5):1333-1338.e4.