從全球首款GCG/GLP-1雙靶藥減重藥物上市看人源化模型小鼠如何賦能減重藥物研發(fā)
近日，信達生物宣布，其自主研發(fā)的信爾美?（瑪仕度肽注射液）正式獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市，用于成人長期體重管理。如何理解該藥物的減重機制？在該藥物的開發(fā)過程中，人源化小鼠模型是如何發(fā)揮作用的？集萃藥康為您解讀。
“雙管齊下”的創(chuàng)新減重機制
作為全球首個GCG/GLP-1雙靶點激動劑，信爾美?通過同時激活胰高血糖素（GCG）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體，實現(xiàn)“雙管齊下”的減重機制：
顯著的臨床獲益
信爾美?治療48周臨床數(shù)據(jù)顯示：
體重降幅最高達21%（高劑量組）；
肝臟脂肪含量減少超80%；
腰圍、頸圍分別減少11cm和3cm；
血糖、血壓、血脂等代謝指標顯著改善。
該研究成果獲評《新英格蘭醫(yī)學雜志》特配評述，并入選FIERCE Pharma評定的“2025年全球十大最受期待藥物”。
肥胖：嚴峻的健康挑戰(zhàn)
2023中國肥胖地圖（出品：金十數(shù)據(jù)）
超重和肥胖是以體內(nèi)脂肪過度堆積為特征的慢性代謝疾病。目前，中國超重及肥胖人群已超5億，規(guī)模居全球首位；其相關(guān)并發(fā)癥（如脂肪肝、心血管疾?。е碌哪杲?jīng)濟損失超2800億美元。國家衛(wèi)健委已將“健康體重管理”納入《健康中國2030行動》，強調(diào)需依托創(chuàng)新藥物與規(guī)范化診療應(yīng)對挑戰(zhàn)。
信爾美?的成功不僅驗證了多肽類藥物通過天然激素通路起效的潛力，更揭示了代謝疾病治療領(lǐng)域的重要趨勢：實現(xiàn)多重通路精準干預，必須以精準的研發(fā)工具為基石。
突破種屬差異：人源化小鼠模型的關(guān)鍵作用
盡管多肽類藥物因其靶點保守性，可部分借助常規(guī)DIO（飲食誘導肥胖）小鼠模型驗證療效，但對于小分子抑制劑、抗體藥物、小核酸藥物等高度依賴人類靶點結(jié)構(gòu)或序列的創(chuàng)新療法而言，跨越種屬差異需依賴先進的人源化小鼠模型。
作為全球領(lǐng)先的模式動物供應(yīng)商，集萃藥康深耕代謝疾病領(lǐng)域，擁有豐富的藥靶人源化小鼠模型資源，為GCG/GLP-1等靶點藥物研發(fā)提供核心工具支持：
1. hGLP1R人源化小鼠
品系簡稱：B6-hGLP-1R
品系編號：T053832
核心價值：GLP-1R廣泛分布在大腦、小腸、心臟、肺等組織中，當其被GLP-1或GLP-1R激動劑激活后發(fā)揮生理功能。在動物模型中，GLP-1R信號通過作用于神經(jīng)軸上的多個大腦區(qū)域，來減少食物攝入并降低體重。集萃藥康將鼠GLP-1R基因替換為人類GLP-1R，并攜帶3’ UTR。該品系能夠成功表達人源GLP-1R，是肥胖、Ⅱ型糖尿病等代謝性疾病藥物開發(fā)的理想動物模型。
驗證數(shù)據(jù)：
如圖A，hGLP-1R基因在B6-hGLP-1R小鼠腦和肺組織中表達，C57BL/6J小鼠（n=3-6，8周），B6-hGLP-1R小鼠（n=3-6，8周）。
圖A. hGLP-1R表達檢測
如圖B，Orforglipron小分子GLP-1R激動劑可抑制hGLP-1R小鼠攝食量，表明hGLP-1R小鼠腦部可響應(yīng)藥物對于飲食的控制信號。小鼠溶媒適應(yīng)4天，所有小鼠單籠飼養(yǎng)，過夜禁食，早上9點給藥，給藥15min之后恢復小鼠飲食，分別收集給藥2h、4h、6h、8h以及24h后小鼠攝食量，C57BL/6J小鼠（每組n=7，♂，8-9周），B6-hGLP-1R小鼠（每組n=7，♂，8-9周）。
圖B. Orforglipron在B6-hGLP-1R小鼠上的作用
2. hGCGR人源化小鼠
品系簡稱：B6-hGCGR
品系編號：T054142
核心價值：GCGR與胰高血糖素特異性結(jié)合后，能促進肝糖原分解并提高血糖水平以刺激胰島素釋放。集萃藥康將人源GCGR基因的CDS及3’ UTR區(qū)域引入小鼠中，成功構(gòu)建了人源化小鼠模型B6-hGCGR，為靶向GCGR治療II型糖尿病的臨床藥物研發(fā)提供了合適的基因工程小鼠模型。
驗證數(shù)據(jù)：如圖C，采用特異性識別人源GCGR引物，通過RT-qPCR技術(shù)檢測人源GCGR基因mRNA表達水平。檢測組織為B6背景鼠和hGCGR小鼠的肝臟及腎臟，小鼠周齡為5周。（n=3，3♀; 3♂； 數(shù)據(jù)以Mean±SEM展示，***, P<0.001 vs B6）
圖C. B6-hGCGR小鼠人源GCGR有表達，B6對照不表達
3. hGLP1R/hGIPR/hGCGR三靶點人源化模型（研發(fā)中）
品系簡稱：B6-hGLP-1R/hGIPR/hGCGR
品系編號：T070286
核心價值：同步覆蓋GLP-1、GIP、GCG三重通路，為下一代多靶點藥物研發(fā)提供強大支持。
豐富的高脂飲食誘導模型資源
集萃藥康還擁有豐富的高脂飲食誘導模型資源，助力肥胖等相關(guān)代謝疾病研究：
結(jié)語
信爾美?的獲批標志著雙靶點減重療法進入臨床應(yīng)用新階段。集萃藥康將持續(xù)以創(chuàng)新的基因編輯動物模型技術(shù)開發(fā)更多人源化小鼠模型，為全球代謝疾病治療領(lǐng)域的突破性研發(fā)提供強大引擎。
參考文獻
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