近日，2025年美國臨床腫瘤學(xué)年會（2025 ASCO）在芝加哥落下帷幕。會上，PD1聯(lián)合免疫療法捷報頻傳。今天就跟隨集萃藥康一起走近相關(guān)研究報告，并認(rèn)識人源化小鼠的積極作用。

腫瘤免疫治療現(xiàn)狀

PD-1/PD-L1抑制劑作為腫瘤免疫治療的基石藥物，已在臨床應(yīng)用中展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性和持久的治療響應(yīng)，適應(yīng)癥范圍持續(xù)擴(kuò)大。這類藥物在應(yīng)答患者中能夠產(chǎn)生持久的抗腫瘤效應(yīng)，已成為現(xiàn)代腫瘤治療策略的核心支柱。然而，其總體臨床響應(yīng)率偏低的問題仍然亟待解決。

究其原因，這一困境源于多種復(fù)雜機(jī)制共同阻礙了癌癥-免疫循環(huán)的正常運(yùn)行，主要包括：腫瘤內(nèi)在的抗原特性與免疫逃逸機(jī)制、高度免疫抑制的腫瘤微環(huán)境狀態(tài)，以及T細(xì)胞功能性耗竭等多方面因素。單一的“松剎車”策略（即解除免疫抑制）往往難以提供足夠動力來驅(qū)動整個癌癥-免疫循環(huán)的順暢運(yùn)行。

基于這一認(rèn)識，聯(lián)合治療策略已成為當(dāng)前腫瘤免疫治療領(lǐng)域的核心主題和發(fā)展方向。通過多靶點(diǎn)、多機(jī)制的協(xié)同作用，有望突破現(xiàn)有治療瓶頸，為更多患者帶來臨床獲益。

PD-1/CTLA-4雙靶點(diǎn)協(xié)同突破

2025年3月，納武利尤單抗（O藥）聯(lián)合伊匹木單抗（Y藥）的雙免疫治療方案獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌的一線治療，這標(biāo)志著中國首個肝細(xì)一線雙免疫聯(lián)合療法的誕生。在2025年美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸道腫瘤研討會（ASCO GI）上，CheckMate 8HW臨床試驗(yàn)公布了最新突破性數(shù)據(jù)：針對微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定/錯配修復(fù)缺陷（MSI-H/dMMR）晚期結(jié)直腸癌患者，O+Y雙免方案展現(xiàn)出卓越療效。

該研究結(jié)果顯示：與O藥單藥治療相比，雙免聯(lián)合組的客觀緩解率（ORR）提升至71%（單藥組58%），無進(jìn)展生存期（PFS）尚未達(dá)到（單藥組39.3個月）；與化療組相比，雙免組PFS更是顯著延長至54.1個月（化療組僅5.9個月）。這些數(shù)據(jù)充分證實(shí)了雙免聯(lián)合策略的顯著優(yōu)勢，不僅療效顯著優(yōu)于單免治療，更為重要的是為結(jié)直腸癌患者建立了全新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，帶來了突破性的治療希望。

圖1 CheckMate-8HW 研究O + Y雙免治療對比免疫單藥O藥隊(duì)列 PFS 結(jié)果

數(shù)據(jù)來源：ASCO

PD1和CTLA4雖然同屬免疫檢查點(diǎn)分子，但在腫瘤免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮作用的失控特征存在顯著差異。PD-1主要在免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段發(fā)揮作用，通過抑制炎癥微環(huán)境中T細(xì)胞的活化；而CTLA-4則在免疫應(yīng)答的初始階段起關(guān)鍵調(diào)控作用，負(fù)向調(diào)節(jié)初始T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞的活化過程。

O+Y聯(lián)合治療方案通過雙重作用機(jī)制實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效：一方面，PD1抑制解除T細(xì)胞功能抑制的同時，通過增強(qiáng)CD28共刺激信號促進(jìn)初始T細(xì)胞的活化，擴(kuò)大腫瘤新抗原特異性T細(xì)胞克隆的多樣性；另一方面，CTLA-4阻斷可顯著削弱調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的免疫抑制功能，解除其對效應(yīng)T細(xì)胞的抑制作用，從而實(shí)現(xiàn)“協(xié)同激活+解除抑制”的雙重效果，產(chǎn)生顯著的“1+1＞2”協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。

臨床前數(shù)據(jù)顯示，在BALB/c-hPD1/hPDL1/hCTLA4三基因人源化小鼠模型中，采用CT26-hPDL1結(jié)直腸癌細(xì)胞皮下移植模型進(jìn)行藥效評價。結(jié)果顯示，Keytruda (抗PD1單抗)與Ipilimumab (抗CTLA-4單抗) 聯(lián)合治療組的抗腫瘤效果顯著優(yōu)于單藥治療組。該模型成功模擬了臨床PD-1+CTLA4聯(lián)合治療的應(yīng)答特征，為臨床前評價PD1/PDL1與CTLA4抑制劑聯(lián)用藥方案提供了高度可靠的動物模型平臺。

圖2 藥物在BALB/c-hPD1/hPDL1/hCTLA4人源化小鼠中的體內(nèi)抗腫瘤效果

PD1+LAG3聯(lián)用擴(kuò)大受益人群

除PD-1/CTLA-4組合以外，PD-1/LAG-3聯(lián)合策略同樣展現(xiàn)出卓越的臨床價值。LAG-3作為T細(xì)胞耗竭的關(guān)鍵抑制性手提，其在腫瘤微環(huán)境中的高表達(dá)與免疫治療耐藥密切相關(guān)?；A(chǔ)研究證實(shí)，通過基因敲除或抗體阻斷LAG3功能，可顯著增強(qiáng)抗原特異性CD8+T細(xì)胞的浸潤和效應(yīng)功能。

這一機(jī)制已轉(zhuǎn)化為臨床獲益：2022年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)納武利尤單抗聯(lián)合Relatlimab（Opdualag，百時美施貴寶）用于≥12歲不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。最新公布的INSIGHT-003研究數(shù)據(jù)顯示，Eftilagimod alpha(efti)聯(lián)合帕博利珠單抗的中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)12.7個月，總生存期（OS）達(dá)32.9個月，顯著優(yōu)于帕博利珠單抗聯(lián)合化療的歷史數(shù)據(jù)。尤為重要的是，該方案的療效不受PD-L1表達(dá)水平(TPS評分)限制，有望顯著拓寬PD1抑制劑的適用人群。

圖3 INSIGHT-003的總體緩解率和疾病控制率結(jié)果

數(shù)據(jù)來源（Immutep官網(wǎng)）

在B6-hPD1/hLAG3雙基因人源化小鼠模型中，研究人員通過皮下移植B16F10黑色素瘤細(xì)胞建立腫瘤模型，與Anti-PD1單藥組與Relatlimab單藥組相比，Anti-PD1與 Relatlimab聯(lián)合給藥組展現(xiàn)出更為顯著的抗腫瘤效應(yīng)及更長的生存周期。該模型能夠精準(zhǔn)再現(xiàn)LAG3擴(kuò)大PD1響應(yīng)人群的臨床特征，是評估PD1+LAG3抑制劑的理想動物模型。

圖4 藥物在B6-hPD1/hLAG3人源化小鼠中的體內(nèi)抗腫瘤效果

Keytruda 聯(lián)合+Trodelvy強(qiáng)強(qiáng)協(xié)作聯(lián)合

對于PDL1+（CPS≥10）的三陰乳腺癌，免疫聯(lián)合化療是目前標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，中位無進(jìn)展生存期（PFS）可達(dá)9.7個月。此次2025 ASCO公布的ASCENT04研究進(jìn)一步升級了治療策略，采用免疫聯(lián)合ADC（Keytruda聯(lián)合Trodelvy）的方案，其中Trodelvy作為全球首款獲批的TROP-2 ADC藥物備受關(guān)注。研究數(shù)據(jù)顯示，免疫聯(lián)合ADC對比傳統(tǒng)化療聯(lián)合免疫方案，PFS呈現(xiàn)顯著優(yōu)勢（11.2個月 vs. 7.8個月），風(fēng)險比（HR）為 0.65（P<0.001），這一結(jié)果預(yù)示該方案有望成為新的三陰乳癌一線治療標(biāo)準(zhǔn)。盡管總生存期（OS）數(shù)據(jù)尚未成熟，但已顯現(xiàn)獲益趨勢（HR 0.89）。

圖5 ASCENT04研究“免疫聯(lián)合ADC”對比“免疫+化療”PFS結(jié)果

數(shù)據(jù)來源：ASCENT04 asco daliy news

聯(lián)合化療、放療（尤其是放療增敏策略）、特定靶向藥物（如多激酶抑制劑）以及光熱/光動力療法等多種治療手段。這些干預(yù)方式可通過殺死腫瘤細(xì)胞，觸發(fā)大量腫瘤抗原（類似“疫苗”效應(yīng)）和“危險信號”（DAMPs，損傷相關(guān)分子模式）的釋放，激活樹突狀細(xì)胞，顯著增強(qiáng)免疫治療的響應(yīng)效果。

圖6 藥物在B6-hPD1人源化小鼠中的體內(nèi)抗腫瘤效果

在B6-hPD1小鼠皮下移植MC38-hPDL1結(jié)直腸癌細(xì)胞的模型研究中，Keytruda (抗 PD1抗體anti-PD1)與DS-8201 (HER2 ADC) 聯(lián)合給藥組相較于二者單藥組展現(xiàn)，表現(xiàn)出更為優(yōu)異的抗腫瘤效果。該模型中單藥治療已呈現(xiàn)藥效顯著藥效，聯(lián)合用藥效果進(jìn)一步增強(qiáng)，是ICIs聯(lián)合療法研究的理想動物模型。

藥康人源化小鼠模型加速新藥研發(fā)

針對前景可期的免疫聯(lián)合療法，集萃藥康依托領(lǐng)先強(qiáng)大的基因編輯技術(shù)與完善的體內(nèi)外藥效研究平臺，成功構(gòu)建了覆蓋多種遺傳背景、靶向多個關(guān)鍵免疫檢查點(diǎn)的人源化小鼠模型系列，并開發(fā)了與之配套的、針對不同藥物作用機(jī)制的功能性評價模型體系，可針對不同藥物作用機(jī)制提供精準(zhǔn)評估，為新藥研發(fā)提供強(qiáng)力支撐。歡迎咨詢合作！